腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)炎性微環(huán)境促進(jìn)肝癌的發(fā)生

肝細(xì)胞癌仍然是全球癌癥相關(guān)死亡的重要原因。肝細(xì)胞癌相對(duì)隱匿性較強(qiáng)，一般診斷為晚期，預(yù)后較差。此外，肝細(xì)胞癌的異質(zhì)性降低了靶向治療的有效性。這些事實(shí)促使我們把重點(diǎn)放在預(yù)防肝癌上。然而，目前對(duì)肝癌發(fā)生的機(jī)制尚不完全清楚，這極大地限制了肝癌的預(yù)防。 越來(lái)越多的證據(jù)表明，間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)是肝臟受損局部組織和腫瘤微環(huán)境的家園。慢性炎癥被認(rèn)為是原發(fā)性肝癌的主要特征。然而，內(nèi)源性MSCs在炎癥環(huán)境中的特征及其在肝癌發(fā)生中的作用尚不清楚。

該研究結(jié)果表明，動(dòng)員到損傷部位的MSCs可以被巨噬細(xì)胞培養(yǎng)。反過(guò)來(lái)，受過(guò)刺激的MSCs參與了慢性炎癥微環(huán)境的產(chǎn)生和促進(jìn)肝癌的發(fā)生。 在本研究中，研究者采用單細(xì)胞RNA測(cè)序的方法，鑒定了肝癌發(fā)生前存在于微環(huán)境中的一個(gè)非炎癥相關(guān)的MSCs亞群，即AIF1+CSF1R+MSCs。進(jìn)一步，研究者發(fā)現(xiàn)這一MSCs亞群很可能是由腫瘤壞死因子-α刺激通過(guò)TNFR1SIRT1途徑誘導(dǎo)的。在大鼠原發(fā)性肝癌模型中，研究者發(fā)現(xiàn)高表達(dá)SIRT1的MSCs(Ad-Sirt1-MSCs)促進(jìn)巨噬細(xì)胞募集，并通過(guò)分泌CCL5協(xié)同促進(jìn)肝癌的發(fā)生。 有趣的是，Ad-Sirt1-MSCs中巨噬細(xì)胞的耗盡或CCL5表達(dá)的下調(diào)減弱了Ad-Sirt1-MSCs對(duì)肝臟炎癥和肝癌發(fā)生的促進(jìn)作用。研究者證明SIRT1通過(guò)激活AKT/HIF1α信號(hào)軸上調(diào)MSC中CCL5的表達(dá)。

腫瘤壞死因子-α刺激的AI F1+CSF1R+MSCs促進(jìn)慢性炎癥微環(huán)境促進(jìn)肝癌發(fā)生機(jī)制的示意圖 圖片來(lái)源: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35989499/ 綜上所述，研究者發(fā)現(xiàn)在炎癥微環(huán)境中存在高表達(dá)SIRT1的AI F1+CSF1R+MSCs的新亞群。研究者研究了高表達(dá)SIRT1的MSCs(Ad-Sirt1-MSCs)在肝癌發(fā)生中的作用。結(jié)果表明，Ad-Sirt1MSCs可促進(jìn)巨噬細(xì)胞的侵襲和肝癌的發(fā)生發(fā)展，其機(jī)制可能是通過(guò)分泌CCL5實(shí)現(xiàn)的。 此外，SIRT1主要通過(guò)Akt/HIF-1α信號(hào)通路上調(diào)MSCs中CCL5的表達(dá)。本研究的發(fā)現(xiàn)揭示了一個(gè)與肝癌發(fā)生有關(guān)的新的MSC亞群，并闡明了慢性炎癥環(huán)境和內(nèi)源性MSCs之間的相互作用。這些發(fā)現(xiàn)將使我們更好地了解內(nèi)源性MSCs的免疫調(diào)節(jié)能力和肝癌的發(fā)病機(jī)制。