【CMDE】醫(yī)用無針注射器注冊審查指導(dǎo)原則意見征求中
文章來源：醫(yī)療器械創(chuàng)新網(wǎng)發(fā)布日期：2022-07-14瀏覽次數(shù)：64 本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊申請人對醫(yī)用無針注射器注冊申報資料進(jìn)行準(zhǔn)備，同時也為技術(shù)審評部門提供參考。本指導(dǎo)原則是對醫(yī)用無針注射器產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充分說明和細(xì)化。注冊申請人還可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。本指導(dǎo)原則適用于依靠壓力發(fā)揮無針注射功能的醫(yī)用無針注射器產(chǎn)品的注冊。醫(yī)用無針注射器用于藥物的注射，通過機(jī)械動能（如活塞的運(yùn)動，不排除其他運(yùn)動方式）將動態(tài)能量分配傳遞至藥物，使藥物穿透皮膚表面，將藥物輸送入體內(nèi)。機(jī)械動能通常通過壓縮彈簧獲得。醫(yī)用無針注射器產(chǎn)品通常由推動器、藥管和取藥接口組成。推動器可重復(fù)使用,藥管和取藥接口是一次性使用的產(chǎn)品,不含藥物。本指導(dǎo)原則不適用于預(yù)充有藥物的無針注射器、依靠電能或其他能源發(fā)揮作用的無針注射器。需準(zhǔn)確填寫申報產(chǎn)品申請表、產(chǎn)品列表、既往溝通記錄、主文檔授權(quán)信以及其它管理信息等。描述申報產(chǎn)品的管理類別、分類編碼及名稱的確定依據(jù)。產(chǎn)品應(yīng)符合《醫(yī)療器械分類目錄》中14注輸、護(hù)理和防護(hù)器械目錄下01 注射、穿刺器械項下的03無針注射器。管理類別為第三類。不同工作原理的產(chǎn)品建議劃分為不同注冊單元。產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，需包括但不局限于申報產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成（包括相應(yīng)圖示及尺寸，如液體路徑、藥管、劑量設(shè)定裝置等）、工作原理、產(chǎn)品各部件發(fā)揮的功能、各部件所用原材料、技術(shù)性能指標(biāo)、使用方法、適用的注射部位及組織深度（例如皮下注射、肌肉注射、皮內(nèi)注射）、預(yù)期用途、滅菌方式、有效期、區(qū)別于已上市其他同類產(chǎn)品的特征等。明確產(chǎn)品原材料的化學(xué)名稱、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、供應(yīng)商名稱、生產(chǎn)商名稱等信息。需結(jié)合醫(yī)用無針注射器產(chǎn)品的具體性能、臨床應(yīng)用等說明各部件所用原材料的選擇依據(jù)。需提供所用原材料適合用于產(chǎn)品預(yù)期臨床用途的相關(guān)研究資料，如材料安全性數(shù)據(jù)表、相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)、臨床應(yīng)用史等以說明各原材料的安全性、有效性。原材料需具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供所用原材料符合質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)的研究資料。說明產(chǎn)品的規(guī)格型號及劃分依據(jù)，明確各規(guī)格型號之間的區(qū)別。可采用列表形式對不同規(guī)格型號的結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)加以描述，必要時應(yīng)提供差異部分的圖示說明。需包括產(chǎn)品各層次包裝信息，提供產(chǎn)品實物照片或示意圖。明確說明產(chǎn)品各層次包裝所用原材料信息。對于無菌醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)明確與其滅菌方法相適應(yīng)的無菌屏障系統(tǒng)信息。闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的信息，并說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。需綜述同類和/或前代產(chǎn)品國內(nèi)外研究、上市情況、臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與同類和/或前代產(chǎn)品的相似點和不同點，建議以列表方式表述，比較的項目包括產(chǎn)品名稱、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)、適用的注射部位及組織深度（例如皮下注射、肌肉注射、皮內(nèi)注射）、適用范圍等方面。同類和/或前代產(chǎn)品需符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可為本企業(yè)或其他企業(yè)同類和/或前代產(chǎn)品。適用范圍需明確預(yù)期與其配合使用的藥品、產(chǎn)品預(yù)期注射的組織深度。例如，產(chǎn)品用于胰島素皮下注射。明確目標(biāo)用戶及其操作或使用該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識/培訓(xùn)。說明產(chǎn)品是一次性使用還是重復(fù)使用。明確該產(chǎn)品預(yù)期使用的地點，如醫(yī)療機(jī)構(gòu)、家庭等。明確可能影響其安全性和有效性的環(huán)境條件，如溫度、濕度、壓力、移動、振動、海拔等。明確目標(biāo)患者人群的信息，患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過程中需要監(jiān)測的參數(shù)、考慮的因素。如適用，應(yīng)當(dāng)明確說明該器械不適宜應(yīng)用的特定的人群或特定情況等信息。按照YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求，對產(chǎn)品生命周期全過程實施風(fēng)險管理。在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊上市前，需對風(fēng)險管理過程進(jìn)行評審。評審需至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當(dāng)?shù)貙嵤?；綜合剩余風(fēng)險是可接受的；已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。風(fēng)險管理資料需重點關(guān)注以下信息：1.1 可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單建議申請人參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題。申請人需對該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險識別，風(fēng)險識別的信息來源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實驗室檢測、動物試驗數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識、專家觀點等。對于風(fēng)險識別信息的來源企業(yè)需具體說明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。1.2產(chǎn)品可預(yù)見的危害及危害分析清單申請人需詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對每個危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。對該類產(chǎn)品進(jìn)行危害判定時，需包含但不限于以下幾方面：1.2.1原材料的生物學(xué)和化學(xué)危害，如材料與藥物的相互作用、材料變更等產(chǎn)生的風(fēng)險。1.2.2生產(chǎn)加工過程可能產(chǎn)生的危害，包括生物學(xué)、化學(xué)、使用功能、信息等方面的危害。如：微粒污染、熱原反應(yīng)、漏液、功能失效、標(biāo)識不清等。1.2.3產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害，如包裝破損、標(biāo)識不清等。1.2.4滅菌過程可能產(chǎn)生危害，如滅菌方式對產(chǎn)品不適宜、產(chǎn)品未完全滅菌、滅菌過程產(chǎn)生的有害物質(zhì)（如環(huán)氧乙烷）等。1.2.5產(chǎn)品的不正確使用所產(chǎn)生的可能的危害，如不正確保存可能造成的產(chǎn)品損壞、未按照說明書中操作方法或使用次數(shù)要求進(jìn)行操作造成的器械故障、未更換藥管造成的微生物污染風(fēng)險等。1.2.6未充分考慮產(chǎn)品作為家用醫(yī)療器械使用時可能帶來的危害。如物理危害（如銳化邊角或銳利邊緣），力學(xué)危害（例如來自移動物體的動能或勢能），預(yù)期使用環(huán)境影響注射劑量精度所帶來的危害，預(yù)期使用者無法識別或理解產(chǎn)品使用環(huán)境對其安全性有效性影響的危害，產(chǎn)品使用超出用戶能力的身體、感知或認(rèn)知能力等危害。與說明書及標(biāo)簽中的警告、注意事項和禁忌癥相關(guān)的所有風(fēng)險均需包括在風(fēng)險評定中。需盡可能地對可合理預(yù)見的誤用（包括由非預(yù)期但可預(yù)見用戶使用器械）進(jìn)行評價，以確保在家用環(huán)境下的所有使用者可以讀懂并正確理解說明書，以便安全有效地使用產(chǎn)品。1.3風(fēng)險評價、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價匯總估計每一危害處境下的風(fēng)險，并對照風(fēng)險可接受準(zhǔn)則做出風(fēng)險評價，對于風(fēng)險管理報告及提交的風(fēng)險管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。1.4風(fēng)險控制措施及剩余風(fēng)險評價描述每一不可接受的風(fēng)險所采取的風(fēng)險控制措施的方案及相關(guān)文檔（如：設(shè)計圖紙、工藝文件、管理規(guī)定等）清單。申請人需在產(chǎn)品生命全周期中對風(fēng)險進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險在可接受范圍內(nèi)。申請者可通過產(chǎn)品設(shè)計控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、動物試驗、臨床試驗、正確的標(biāo)簽標(biāo)識、滅菌等多項措施以降低風(fēng)險至可接受水平，但不局限于以上所述。說明醫(yī)用無針注射器符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于不適用的各項要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。產(chǎn)品技術(shù)要求的制定需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求，需根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)指標(biāo)與檢驗方法。對宣稱的產(chǎn)品的技術(shù)參數(shù)和功能，需在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。技術(shù)指標(biāo)需不低于相關(guān)的國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如YY/T 0907《醫(yī)用無針注射器 要求及試驗方法》。檢驗方法宜優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法，若采用其他方法則需說明合理性原因并在研究資料中提供驗證資料。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。常見的技術(shù)指標(biāo)需包括以下內(nèi)容但不限于此：2.1根據(jù)YY/T 0907《醫(yī)用無針注射器 要求及試驗方法》制定的技術(shù)指標(biāo)，如通用要求、噪聲要求、劑量刻度要求、性能要求（如壓力、速度、注射所需時間、穿刺的深度和偏差、液流的橫截面或輪廓、觸發(fā)力、機(jī)械動能、射流沖擊力等）、測試要求等。如推動器尺寸、藥管及藥管噴孔直徑、藥管公稱容量、取藥接口尺寸等。2.3藥管耐壓性、密合性、藥液殘留量、潤滑劑殘留量。如可萃取金屬含量、酸堿度、易氧化物、蒸發(fā)殘渣、環(huán)氧乙烷殘留申請人還可根據(jù)產(chǎn)品具體特點及在臨床上所需達(dá)到的性能，制訂其他相應(yīng)的技術(shù)指標(biāo)要求。申請人應(yīng)當(dāng)按照產(chǎn)品技術(shù)要求進(jìn)行檢驗，并提交檢驗報告。申請人需提供檢驗樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)，所檢驗型號應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他型號安全性和有效性的典型產(chǎn)品。申請人需充分考慮產(chǎn)品在原材料、結(jié)構(gòu)形式、組成、包裝材料、滅菌方式等方面的不同，針對產(chǎn)品的差異性進(jìn)行檢測。需提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標(biāo)以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的理由及理論基礎(chǔ)。需根據(jù)產(chǎn)品的性能特點和臨床應(yīng)用，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標(biāo)并說明依據(jù)。產(chǎn)品的性能指標(biāo)主要包括產(chǎn)品設(shè)計、物理性能、化學(xué)性能、生物性能等方面的要求及其制定依據(jù)。建議包括YY/T 0907《醫(yī)用無針注射器要求及方法》中所述的各項適用要求并提交驗證資料。此外，還需至少包括以下性能的研究。需對醫(yī)用無針注射器的觸發(fā)力進(jìn)行研究，如彈簧觸發(fā)力。需闡明觸發(fā)力的控制范圍，提交其確定依據(jù)。觸發(fā)力的設(shè)定需充分考慮不同使用人群的個體差異。需闡明申報產(chǎn)品機(jī)械動能產(chǎn)生的原理及實現(xiàn)機(jī)制，對醫(yī)用無針注射器的機(jī)械動能進(jìn)行研究，說明機(jī)械動能的范圍值，提交設(shè)定依據(jù)及設(shè)計驗證研究報告。該性能反應(yīng)出醫(yī)用無針注射器驅(qū)動藥物穿透表皮組織的能力，直接影響給藥的深度。需闡明射流沖擊力的控制范圍，充分考慮其與壓力（藥管內(nèi)部壓強(qiáng)）、噴孔直徑的相關(guān)性。該性能可以使用高速測力傳感器測量，但測量值往往是射流沖擊力的峰值，需提供整個注射周期中的射流沖擊力變化曲線。5.1.1.4藥管內(nèi)部壓強(qiáng)藥管內(nèi)部壓強(qiáng)是直接驅(qū)動藥液由藥管的噴孔射出，將藥物注射入人體的性能指標(biāo)，因此該項指標(biāo)對無針注射的安全性、有效性具有很大影響。需闡明其控制范圍并明確其控制范圍的制定依據(jù)。研究驗證方法可直接測量藥管內(nèi)部壓強(qiáng)或測量無針注射的推動力和藥管橫截面積進(jìn)行換算。研究時需考慮充液比(v/ v)可能對無針注射推動力的影響。充液比定義為充液量(v)與藥管注射室總?cè)萘?v)的比值。驗證選擇樣品的數(shù)量需具有統(tǒng)計學(xué)意義。需說明射流速度的控制范圍及其制定依據(jù)。研究驗證時需考慮其與藥管噴孔直徑，藥管內(nèi)部壓力的相關(guān)性，同時需考慮擬注射藥物的性質(zhì)如藥液粘度、粉末粒徑大小等對射流速度的影響等?？梢酝ㄟ^高速影像或高速位移等測量方法進(jìn)行測量。需對申報產(chǎn)品整個注射過程的射流速度進(jìn)行研究。建議對藥管內(nèi)部壓強(qiáng)、注射時間、射流速度之間的關(guān)系進(jìn)行研究，并提供特征圖。醫(yī)用無針注射器注射的深度和偏差、液流的橫截面積或輪廓體現(xiàn)了醫(yī)用無針注射器給藥的效果，這些性能指標(biāo)會影響無針注射器的安全性和有效性。醫(yī)用無針注射器的注射角度需與產(chǎn)品預(yù)期用途規(guī)定相一致。研究設(shè)計需充分考慮到藥管的噴孔直徑及注射壓力（藥管內(nèi)部壓強(qiáng)）的變化對注射效果的影響。研究驗證可使用染色的藥液對人體組織及其替代物（包括但不限于人體、豬、尸體模型等）進(jìn)行模擬無針注射操作，研究無針注射的深度和偏差、液流的橫截面積或輪廓。選擇替代物時需充分考慮產(chǎn)品應(yīng)用于臨床時可能適用的不同人群（性別、體重、年齡、皮膚問題等）解剖生理的差異，如皮膚和皮下組織的厚薄程度等。藥管噴孔直徑的大小會影響射流速度、注射深度、射流沖擊力等注射性能，因此需闡明藥管噴孔直徑的范圍，提交設(shè)計驗證資料，以保證產(chǎn)品的安全性有效性。直徑可通過顯微鏡等通用測量儀器進(jìn)行檢測。需考慮醫(yī)用無針注射器大藥管內(nèi)部壓強(qiáng)對藥管完整性的影響。研究可通過施加無針注射器可能產(chǎn)生的大機(jī)械動能到藥管的活塞上，要求藥管外殼不發(fā)生破裂、泄漏。 
