金潔教授：急性髓系白血病的診斷和治療進(jìn)展 | 2022老年血液高峰論壇

急性髓系白血病（AML）是一種異質(zhì)性疾病，發(fā)病率隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，且預(yù)后較差，尤其是在老年AML患者中。在2022年7月9日舉辦的“第七屆京醫(yī)論壇—2022老年血液高峰論壇”上，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院金潔教授以“急性髓系白血病的診斷和治療進(jìn)展”為題從以下三個(gè)部分介紹了AML診治的新進(jìn)展。

2022年WHO急性髓系白血病分型與診斷（第5版）更新解讀

與2016年WHO急性髓系白血病分型與診斷相比，第5版有四大改變和兩大新增，改變內(nèi)容包括：1、“AML非特定類型（NOS）”改為“由分化定義的急性髓系白血病”（AML, defined by differentiation）；2、對(duì)于合并特殊遺傳學(xué)異常的AML，診斷需求取消了原始細(xì)胞≥20%；3、增加伴有其他遺傳學(xué)改變的AML（AML with other defined genetic alterations）；4、取消伴RUNX1體細(xì)胞突變的AML；新增內(nèi)容包括：1、伴ZNF384重排的混合表型急性白血病（MPAL）；2、伴BCL11B重排的MPAL。

對(duì)于四大改變，金潔教授講解到，對(duì)于合并BCR-ABL融合基因或CEBPA突變AML的診斷，仍需滿足原始細(xì)胞≥20%，其原因在于伴BCR-ABL的AML需鑒別于慢性髓系白血病，而CEBPA突變包括雙突變和單突變，兩者預(yù)后有差異。此外，2022年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)描述了伴KMT2A重排的AML臨床特征：成人患者表現(xiàn)為高原始細(xì)胞數(shù)且伴單核細(xì)胞分化，兒童尤其是KMT2A-MLLT3和KMT2A-MLLT10重排的患者，表現(xiàn)為低原始細(xì)胞數(shù)伴巨核細(xì)胞分化。對(duì)于MDS相關(guān)AML診斷，2022年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)取消了形態(tài)學(xué)診斷，更新了細(xì)胞遺傳學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)和特異性較高的分子學(xué)異常，包括SRSF2、SF3B1、U2AF1、ZRSR2、ASXL1、EZH2、BCOR、STAG2。對(duì)于2個(gè)新增亞型，金潔教授表示伴有ZNF384重排的MPAL患者與B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（B-ALL）有相似的轉(zhuǎn)錄譜；伴BCL11B重排的MPAL存在于20-30%的T細(xì)胞型/髓系MPAL患者和20-30%的早期前體T急性淋巴細(xì)胞白血病（ETP-ALL）中。

AML分子遺傳學(xué)異常的新認(rèn)知

目前，NPM1為預(yù)后良好相關(guān)突變，但是大部分伴NPM1突變的AML患者攜帶其他多種突變，且預(yù)后結(jié)局有很大差異?；诖?，金潔教授首先介紹了2022年EHA大會(huì)發(fā)表的關(guān)于伴NPM1突變AML的共突變模式的危險(xiǎn)分層結(jié)果。在HARMONY Alliance AML數(shù)據(jù)庫(kù)的1001例伴NPM1突變的AML患者中，單純NPM1突變的患者僅占3%，常見(jiàn)的共突變?yōu)镈NMT3A（54%）、FLT3-ITD（38%）、NRAS（21%）、TET2（20%）、PTPN11（15%）。當(dāng)存在NRAS、PTPN11、RAD21、KRAS共突變時(shí)，伴NPM1突變的AML患者OS更好；當(dāng)存在FLT3-ITD、DNMT3A、TP53共突變時(shí)，伴NPM1突變的AML患者OS更差；對(duì)于伴NPM1和DNMT3A、FLT3-ITD突變的AML患者，其他突變對(duì)OS無(wú)影響。金潔教授對(duì)該研究結(jié)果表示，結(jié)合NPM1的共突變模式對(duì)AML患者進(jìn)行的危險(xiǎn)分層，有助于指導(dǎo)治療并改善AML患者的預(yù)后。

隨著越來(lái)越多原發(fā)性AML的基因突變被挖掘，其中大部分被歸類于繼發(fā)性AML（sAML）突變，包括SRSF2、ZRSR2、SF3B1和U2AF1等。基于此，2022年EHA大會(huì)發(fā)表了一項(xiàng)伴sAML型突變（ST突變）的原發(fā)AML患者的治療結(jié)果和預(yù)后結(jié)局。研究結(jié)果為，在1215例原發(fā)AML患者中，32.8%存在ST突變，老年患者的ST突變率更高（44.9% vs 23.6%）；在所有接受標(biāo)準(zhǔn)化療的患者（n=893）中，伴ST突變的患者CR率更低（68% vs 83%，P=0.014）且OS和DFS更短（OS，19.5個(gè)月 vs 142.3個(gè)月，P<0.005；DFS，6.7個(gè)月 vs 10.9個(gè)月，P<0.005）；包括≥60歲患者在內(nèi)，異基因造血干細(xì)胞移植能夠克服ST突變帶來(lái)的不良預(yù)后。金潔教授對(duì)該研究總結(jié)道，伴sAML型突變的AML患者臨床特征明顯，預(yù)后較差；sAML型突變能夠進(jìn)一步細(xì)化ELN危險(xiǎn)分層，使患者能更及時(shí)且明確地接受異基因造血干細(xì)胞移植或新藥治療。

金潔教授對(duì)微小殘留病（MRD）在AML患者中的診療作用進(jìn)行了講解。2021 NCCN指南和急性髓系白血病微小殘留病檢測(cè)與臨床解讀中國(guó)專家共識(shí)（2021年版）均強(qiáng)調(diào)了MRD動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)在AML診治中的重要作用。對(duì)于MRD動(dòng)態(tài)檢測(cè)的時(shí)間點(diǎn)和手段，金潔教授表示，對(duì)對(duì)于NPM1突變的患者，可以采用PCR或基因測(cè)序來(lái)進(jìn)行MRD檢測(cè)，時(shí)間點(diǎn)為初診時(shí)的外周血和骨髓樣本、2個(gè)治療周期后的外周血樣本、治療結(jié)束時(shí)骨髓樣本。

AML的治療進(jìn)展

2022年EHA大會(huì)發(fā)表了依據(jù)早期外周血評(píng)估結(jié)果，提前干預(yù)對(duì)AML患者預(yù)后影響的結(jié)果。在納入的151例患者中，65例化療后第5天外周血原始細(xì)胞陽(yáng)性，再接受高三尖杉酯堿（HHT）治療，與歷史對(duì)照相比，CR率從72.8%上升至84.4%，OS和EFS也獲得改善。2022年EHA大會(huì)還發(fā)表了一項(xiàng)CD47單抗magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷（AZA）用于伴T(mén)P53突變老年AML患者的療效結(jié)果，納入的72例患者中，ORR達(dá)到48.6%，CR率達(dá)到33.3%，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到8.7個(gè)月；在接受TP53等位基因頻率評(píng)估的8位患者中，5例TP53等位基因頻率降至5%。

總結(jié)

金潔教授總結(jié)道，隨著檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)AML分子遺傳學(xué)特征的認(rèn)識(shí)逐步加深。NPM1共突變模式、繼發(fā)AML型基因突變能夠細(xì)化ELN危險(xiǎn)分層，進(jìn)一步指導(dǎo)治療。隨著MRD檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，MRD預(yù)后指導(dǎo)意義得到重視，以MRD為指導(dǎo)的干預(yù)方案也正在探索中。隨著新藥的問(wèn)世，如CD47單抗，老年AML患者的治療選擇也會(huì)更多。