端粒氧化損傷可以觸發(fā)細(xì)胞衰老

衰老細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而累積，是與年齡有關(guān)的疾病的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，如癌癥、癡呆癥和心血管疾病。

在一項(xiàng)新的研究中，來(lái)自匹茲堡大學(xué)和UPMC希爾曼癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種衰老細(xì)胞（也稱(chēng)為僵尸細(xì)胞）的產(chǎn)生機(jī)制。他們報(bào)告端粒--染色體的保護(hù)性末端，就像鞋帶末端的塑料帽--的氧化損傷可以觸發(fā)細(xì)胞衰老。這些發(fā)現(xiàn)可能指向促進(jìn)健康衰老或?qū)拱┌Y的新療法。

當(dāng)一個(gè)健康的人體細(xì)胞分裂形成兩個(gè)相同的子細(xì)胞時(shí)，每條染色體的末端都被去掉一小塊DNA，因此端粒隨著每次分裂而逐漸變短。然而，目前仍不清楚在人的一生中，細(xì)胞是否會(huì)頻繁分裂，導(dǎo)致它的端粒完全被侵蝕，從而轉(zhuǎn)變?yōu)榻┦瑯訝顟B(tài)。幾十年來(lái)，科學(xué)家們已知端?？s短會(huì)在實(shí)驗(yàn)室生長(zhǎng)的細(xì)胞中引發(fā)衰老，但他們只能假設(shè)端粒的DNA損傷會(huì)使細(xì)胞進(jìn)入僵尸狀態(tài)。

在此之前，測(cè)試這一假設(shè)是不可能的，因?yàn)橛糜趯?dǎo)致DNA損傷的工具是非特異性的，會(huì)造成整個(gè)染色體的病變。論文第一作者、Opresko實(shí)驗(yàn)室博士后研究員Ryan Barnes博士解釋說(shuō)，“我們的新工具就像一個(gè)分子狙擊手。它專(zhuān)門(mén)在端粒上產(chǎn)生氧化損傷?！?/p>

為了實(shí)現(xiàn)這種神槍手般的精確性，這些作者使用了一種專(zhuān)門(mén)與端粒結(jié)合的特殊蛋白。這種蛋白的作用就像捕手的手套，結(jié)合他們?nèi)舆M(jìn)細(xì)胞的“壘球”：光敏染料。當(dāng)被光激活時(shí)，該光敏染料產(chǎn)生破壞DNA的活性氧分子。由于捕捉這種光敏染料的蛋白只與端粒結(jié)合，該方法僅在染色體末端產(chǎn)生DNA損傷。

這些作者使用在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)的人類(lèi)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)端粒的損傷僅在四天后就使這些細(xì)胞進(jìn)入僵尸狀態(tài)---比在實(shí)驗(yàn)室中通過(guò)端粒縮短誘導(dǎo)衰老所需的數(shù)周或數(shù)月時(shí)間的反復(fù)細(xì)胞分裂快得多。

急性端粒8oxoG引發(fā)快速過(guò)早衰老，圖片來(lái)自Nature Structural & Molecular Biology, 2022, doi:10.1038/s41594-022-00790-y。

Opresko解釋說(shuō)，“我們發(fā)現(xiàn)了一種誘導(dǎo)衰老細(xì)胞的新機(jī)制，它完全依賴(lài)于端粒。這些發(fā)現(xiàn)也解決了為什么功能失調(diào)的端粒并不總是比功能正常的端粒短的難題。”

陽(yáng)光、酒精、吸煙、不良飲食和其他因素產(chǎn)生的活性氧分子會(huì)損害DNA。細(xì)胞有修復(fù)途徑來(lái)修補(bǔ)DNA病變，但是，根據(jù)Opresko的說(shuō)法，端粒對(duì)氧化損傷“非常敏感”。這些作者發(fā)現(xiàn)，端粒損傷破壞了DNA的復(fù)制，并誘發(fā)了導(dǎo)致衰老的應(yīng)激信號(hào)通路。

Barnes說(shuō)，“現(xiàn)在我們了解了這一機(jī)制，我們可以開(kāi)始測(cè)試干預(yù)措施以防止衰老。例如，也許有辦法讓抗氧化劑靶向端粒，以保護(hù)它們免受氧化損傷?！?/p>

這些發(fā)現(xiàn)也可以為開(kāi)發(fā)新的藥物提供參考，這些藥物被稱(chēng)為senolytics（衰老細(xì)胞裂解藥物），它們可以靶向僵尸細(xì)胞并殺死它們。他補(bǔ)充說(shuō)，“通過(guò)減少導(dǎo)致退行性疾病的僵尸細(xì)胞的積累，我們也許能夠提高‘健康壽命（healthspan）’，即一個(gè)人保持健康的時(shí)間長(zhǎng)度。”