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芬太尼或致幼鼠遠(yuǎn)期自閉行為

文章來(lái)源：健康報(bào)發(fā)布日期：2022-07-08瀏覽次數(shù)：45
近日，同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院麻醉與腦功能研究所常務(wù)副所長(zhǎng)申遠(yuǎn)教授團(tuán)隊(duì)與同濟(jì)大學(xué)附屬上海市第一婦嬰保健院等機(jī)構(gòu)研究人員合作的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，芬太尼能引起幼年小鼠大腦前扣帶皮層（ACC）中N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）的亞基Grin2b基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，導(dǎo)致其mRNA和蛋白表達(dá)下調(diào)，造成新生小鼠遠(yuǎn)期出現(xiàn)自閉癥樣行為。相關(guān)研究論文在《英國(guó)麻醉學(xué)雜志》上在線發(fā)表。

  自閉癥譜系障礙（ASD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育性疾病，其發(fā)病機(jī)制和誘發(fā)因素尚未完全厘清。以往有研究報(bào)道，多次全身麻醉手術(shù)會(huì)造成幼兒遠(yuǎn)期認(rèn)知功能的損傷，但單個(gè)麻醉藥對(duì)幼兒大腦發(fā)育的影響尚不明確。

  本研究通過(guò)對(duì)出生第6天的雌性和雄性新生幼鼠進(jìn)行3次隔天注射芬太尼，以模擬幼兒進(jìn)行多次麻醉手術(shù)的鎮(zhèn)痛過(guò)程進(jìn)行研究。發(fā)現(xiàn)經(jīng)過(guò)上述處理的小鼠在出生第30天出現(xiàn)明顯的自閉癥樣行為表現(xiàn)；而在注射芬太尼1小時(shí)后給予芬太尼拮抗劑納洛酮注射的小鼠并未出現(xiàn)的自閉癥樣行為。以上結(jié)果提示，芬太尼可能造成幼年小鼠出現(xiàn)遠(yuǎn)期的自閉癥樣行為表現(xiàn)，且該效應(yīng)可被拮抗劑納洛酮所逆轉(zhuǎn)。

  ACC作為邊緣皮質(zhì)，以往實(shí)驗(yàn)研究多關(guān)注其在疼痛及疼痛伴隨的負(fù)性情緒中的作用。近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，ACC功能障礙參與了ASD的發(fā)病機(jī)制。同時(shí)，臨床中也觀察到ACC受損的病人會(huì)出現(xiàn)社交行為異常，提示ACC在個(gè)體的社交行為中起著重要的作用。

  NMDAR功能障礙已被廣泛地報(bào)道存在于ASD模型小鼠中。以此為切入點(diǎn)，該團(tuán)隊(duì)對(duì)幼年鼠ACC腦區(qū)的NMDAR進(jìn)行了觀察，發(fā)現(xiàn)作為阿片類鎮(zhèn)痛藥的芬太尼能通過(guò)激活A(yù)CC腦區(qū)的mu阿片受體導(dǎo)致小鼠該區(qū)域NMDAR的亞基Grin2b基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，從而導(dǎo)致其編碼蛋白GluN2B表達(dá)下調(diào)；而NMDAR的其他重要亞基Grin1、Grin2a基因表達(dá)不受影響。研究人員在小鼠出生后第6、8、10天在ACC立體定位注射mu阿片受體激動(dòng)劑DAMGO，激活該區(qū)域的mu阿片受體，同樣可在第30天誘導(dǎo)出自閉癥樣行為，同時(shí)出現(xiàn)ACC腦區(qū)Grin2b基因表達(dá)的降低。研究者進(jìn)而于芬太尼處理后第10天在ACC中注射慢病毒以過(guò)表達(dá)Grin2b，發(fā)現(xiàn)小鼠的自閉癥樣行為中的焦慮和社交障礙得到了緩解。

  該研究揭示了多次芬太尼暴露通過(guò)激活A(yù)CC中mu阿片受體，導(dǎo)致該區(qū)域NMDAR受體Grin2b基因超甲基化及蛋白表達(dá)降低，造成幼年小鼠遠(yuǎn)期出現(xiàn)自閉癥樣行為。

  需要特別指出的是，該研究結(jié)果均是在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物上的發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)階段尚無(wú)證據(jù)表明臨床使用芬太尼可導(dǎo)致嬰幼兒出現(xiàn)同樣的遠(yuǎn)期自閉癥樣行為。