膳食維生素B3在肝癌輔助治療中的潛力

研究結(jié)果擴(kuò)大了對維生素如何調(diào)節(jié)TME的理解，表明膳食VB3補(bǔ)充劑是肝癌的輔助治療。

研究背景

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肝癌是一個重要的全球健康問題，是致命的惡性腫瘤之一。不幸的是，由于缺乏早期癥狀，超過50%的肝癌病例是在晚期被診斷出來的，從而限制了全身治療的治療選擇。由于遺傳、代謝和炎癥異質(zhì)性以及免疫抑制微環(huán)境，只有一小部分患者受益于全身性方法。

飲食的成分在決定血漿和腫瘤微環(huán)境（TME）中營養(yǎng)物質(zhì)的可用性方面起著至關(guān)重要的作用，影響癌細(xì)胞或免疫細(xì)胞。研究結(jié)果證據(jù)表明，膳食營養(yǎng)素可以調(diào)節(jié)免疫穩(wěn)態(tài)，并影響各種癌癥的進(jìn)展和結(jié)果。

維生素對免疫細(xì)胞的促炎和致癌作用，以及抗腫瘤免疫反應(yīng)有重大影響，從而影響惡性癌癥的發(fā)生和預(yù)防。例如，維生素E和B6的膳食補(bǔ)充劑已被證明可以激活樹突狀細(xì)胞（DC）和自然殺傷（NK）細(xì)胞，從而增強(qiáng)T細(xì)胞對黑色素瘤、乳腺腫瘤或胰腺導(dǎo)管腺癌的抗腫瘤免疫力。在這項研究中，團(tuán)隊展示了膳食維生素B3（VB3）如何重塑免疫抑制TME，以誘導(dǎo)針對肝癌的抗腫瘤免疫。

研究進(jìn)展

02

膳食VB3補(bǔ)充劑抑制肝癌生長

VB3處理的小鼠，其腫瘤生長和重量受到抑制。與腹膜內(nèi)給藥相比，胃內(nèi)給藥表現(xiàn)出更好的抗腫瘤療效 。胃內(nèi)VB3治療沒有觀察到劑量依賴性反應(yīng)，可能是由于不同劑量的VB3補(bǔ)充后，腫瘤間質(zhì)液中的VB3水平相當(dāng)。此外，與VB3相比，腫瘤間質(zhì)液和血清中內(nèi)源性3-羥基丁酸和丁酸的積累水平較低。

在載體組中，觀察到肝腫瘤的發(fā)生率。然而，VB3干預(yù)有效減少了肝臟中的腫瘤數(shù)量和重量。甲胎蛋白（AFP）和Ki67的免疫染色證實，VB3推遲了肝癌發(fā)生，并抑制了腫瘤和周圍肝組織中的異常細(xì)胞增殖。

在植入Hepa1-6或LPC-H12的小鼠中，團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，VB3治療也有效抑制了腫瘤生長。然而，VB3的治療效果不如預(yù)防效果。綜上所述，VB3的膳食補(bǔ)充劑在肝癌的發(fā)生和發(fā)展中起保護(hù)作用。

VB3增強(qiáng)針對肝癌的免疫/靶向治療

與單獨使用抗PD-L1或lenvatinib治療相比，聯(lián)合治療誘導(dǎo)腫瘤生長和重量消退，表明VB3具有協(xié)同抗腫瘤作用。在單獨接受抗PD-L1抗體治療的小鼠腫瘤組織中，CD8 T細(xì)胞和M1樣TAM增加，而G-MDSCs和M2樣TAM減少。這些影響在聯(lián)合組被放大。在靶向治療模型中，除了Hepa1-6腫瘤中G-MDSCs的增加，單獨使用lenvatinib治療對免疫細(xì)胞群的影響??；然而，與單獨的VB3或lenvatinib治療相比，聯(lián)合治療導(dǎo)致TME中CD8 T細(xì)胞和M1樣TAMs的增加。綜上所述，VB3和PD-L1阻斷劑或lenvatinib對于致敏靶向/免疫難治性肝癌，表現(xiàn)出有效的協(xié)同作用。

研究結(jié)論

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這項研究揭示了VB3在TME中的免疫調(diào)節(jié)活性。膳食補(bǔ)充VB3通過對抗免疫抑制性髓細(xì)胞，來增強(qiáng)適應(yīng)性免疫的抗腫瘤反應(yīng)，并提高免疫/靶向治療的療效。這些發(fā)現(xiàn)建立了膳食維生素補(bǔ)充劑與癌癥進(jìn)展之間的機(jī)制聯(lián)系，表明VB3可以很容易地轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，作為肝癌的輔助治療。