基于全球的全基因組測序數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)結核分枝桿菌適應性的提高與耐多藥結核病的傳播無顯著相關性

傳播是導致耐多藥結核?。∕DR-TB）疫情的主要原因，與之相關的風險因素也越來越受到關注。以往的研究表明，與細菌適應性相關的遺傳因素可能會影響MDR-TB的傳播，但由于不同研究中研究區(qū)域的不同背景可能導致細菌因素與MDR-TB傳播的相關性研究結論不一致。本研究旨在通過分析全球的MDR-TB菌株全基因組測序數(shù)據(jù)，系統(tǒng)性地評估已報道的細菌適應性相關遺傳因素對MDR-TB傳播的影響。

方    法

本研究通過檢索全球已發(fā)表的結核分枝桿菌全基因組測序數(shù)據(jù)，從中篩選出源于隊列研究或地區(qū)性人群研究的MDR-TB菌株，下載測序數(shù)據(jù)并根據(jù)已有的流程進行單核苷酸多態(tài)性（SNP）鑒定。編寫Perl腳本計算菌株間的遺傳距離，以5個SNPs為閾值判斷傳播簇?；谝褕蟮赖难a償性突變位點分析菌株是否發(fā)生補償性突變（CMs），根據(jù)傳播簇內補償性突變的積累時間，我們將傳播簇分為3類：簇中所有菌株攜帶相同的補償性突變被定義為C型，即傳播前積累的補償性突變；簇中所有菌株不攜帶補償性突變被定義為N型；簇中部分菌株攜帶補償性突變或攜帶不同的補償性突變被定義為M型，即傳播后積累的補償性突變?；谝褕蟮赖哪退幭嚓P基因位點分析菌株是否發(fā)生耐藥突變，根據(jù)結核分枝桿菌復合群不同譜系特異的SNP位點對菌株做譜系鑒定。

結     果

研究納入全球17個國家共計4696株MDR-TB菌株?；趥鞑ゴ胤诸惤Y果顯示，僅Uzbekistan和Russia的傳播簇以M型為主，其余地區(qū)的成簇菌株主要為N型或C型。進一步比較這兩個國家中成簇菌株和非成簇菌株中CMs的比例，發(fā)現(xiàn)在Uzbekistan（P < 0.001）和Russia（P ?= ?0.004）成簇菌株中CMs的比例均明顯高于非成簇菌株，但排除M型菌株后，兩地區(qū)傳播簇分類結果的差異均無統(tǒng)計學意義，說明M型菌株會夸大CMs對MDR-TB傳播的影響?；陔S機效應模型合并不同國家的風險分析后發(fā)現(xiàn)，補償性突變[OR（95%CI）= 1.07（0.72～1.59）]、低適應性代價的耐藥突變[katG S315T：OR（95%CI）= 1.42（0.82～2.47）； rpoB S450L：OR（95%CI）= 1.26（0.87～1.83）]和遺傳背景[Lineage 2：OR（95%CI）= 1.50（0.95～2.39）]并未增加MDR-TB菌株成簇的風險?；趤喗M分析結果發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)細菌因素并未影響MDR-TB菌株成簇的風險，而katG S315T僅在發(fā)展中國家[OR（95%CI）= 1.82（1.16～2.86）]和結核病高負擔國家[OR（95%CI）= 1.87（1.12～3.11）]中會增加MDR-TB成簇的風險，強調了發(fā)達國家和結核病低負擔國家的社會環(huán)境等因素可掩蓋細菌因素對MDR-TB傳播的影響。

結     論

MDR-TB菌株適應性的增加并不意味著其傳播能力的提高，細菌適應性相關的遺傳因素并非是當前MDR-TB流行的主要原因。相比于細菌因素，我們認為結核病防控政策、公共衛(wèi)生、醫(yī)療水平等社會環(huán)境因素發(fā)揮的作用更大。