關(guān)于RET融合或突變的檢測(cè)建議

RET的異常激活是多種實(shí)體腫瘤生長(zhǎng)和增殖的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素。一些研究顯示多激酶抑制劑（MKIs）在RET突變腫瘤中具有抗腫瘤活性，但所得結(jié)果不一。主要問(wèn)題為靶向特異性低，副作用和非靶向毒性增加。

近年來(lái)，一些新的選擇性RET抑制劑相繼問(wèn)世，如pralsetinib（BLU-667）和selpercatinib（LOXO-292）等，后者已于近期獲得FDA批準(zhǔn)。這些新藥在臨床試驗(yàn)中對(duì)RET突變腫瘤顯示了持久的抗腫瘤活性和可控的毒性反應(yīng)。

歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）轉(zhuǎn)化研究和精確醫(yī)學(xué)工作組（TR和PM WG）組織專家，總結(jié)了檢測(cè)RET基因突變的可用方法，并提出常規(guī)臨床檢測(cè)RET重排和突變的建議。

不同的診斷方法已被用于檢測(cè)RET基因組改變的存在，例如IHC、FISH、RNA和基于DNA的NGS分析；然而，IHC的敏感性和特異性并非佳，所以IHC不能被視為一種可靠的檢測(cè)方式。

在回顧了關(guān)于檢測(cè)RET改變可用方法的文獻(xiàn)后，ESMO TR和PM WG根據(jù)惡性腫瘤制定了以下RET檢測(cè)建議，以確定可以接受抗RET治療的患者。

方案A

對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、甲狀腺非髓樣癌（non-MTC）或其他實(shí)體腫瘤，在有可用福爾馬林固定、石蠟包埋（FFPE）樣本的情況下，需要篩選患者以檢測(cè)RET融合。如果NGS不可及，則在NSCLC和non-MTC中使用FISH或RT-PCR，這取決于腫瘤細(xì)胞的局部可用性、成本和/或數(shù)量。如果檢測(cè)結(jié)果為陰性，建議進(jìn)一步進(jìn)行NGS panel檢測(cè)。然而，值得注意的是，ESMO建議使用多基因NGS來(lái)評(píng)估NSCLC Ⅰ級(jí)改變，包括RET融合。

除了RET融合檢測(cè)外，其他實(shí)體瘤患者可能還需要根據(jù)待定臨床試驗(yàn)的結(jié)果進(jìn)行RET突變檢測(cè)，好通過(guò)NGS來(lái)完成；如果NGS不可及，可以使用Q-PCR。在上述任何情況下，都不建議進(jìn)行RET-IHC檢測(cè)。

方案B

對(duì)于NSCLC、non-MTC或其他實(shí)體瘤，其FFPE樣本不可用或已用盡的情況下，建議進(jìn)行液體活檢（cell-free nucleic acid NGS panel）以檢測(cè)RET改變。

值得注意的是，如果液體活檢未檢測(cè)到RET改變，則仍需進(jìn)行腫瘤組織檢測(cè)以進(jìn)一步排除RET融合的可能性。

方案C

甲狀腺髓樣癌（MTC）患者需要篩查RET突變。為了明確是否存在多發(fā)性內(nèi)分泌瘤（MEN）綜合征或家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC），患者應(yīng)該接受遺傳咨詢。事實(shí)上，RET基因突變?cè)谶z傳性MTC中是典型的，但在散發(fā)性MTC中也可以發(fā)現(xiàn)?？蓪?duì)患者的痰或血液進(jìn)行Q-PCR或NGS。

在已知家族性RET突變的情況下，可以對(duì)血液白細(xì)胞DNA進(jìn)行簡(jiǎn)單的Sanger檢測(cè)。如果存在胚系RET突變，則需要家庭遺傳咨詢。在沒(méi)有胚系RET突變的情況下，如果MTC患者發(fā)生轉(zhuǎn)移，則應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)移部位的FFPE組織樣本進(jìn)行NGS的Q-PCR分析，以確認(rèn)或排除這種改變的存在。

在上述任何情況下，都不建議進(jìn)行RET-IHC檢測(cè)。