肺癌微小殘留病灶（MRD）新研究成果發(fā)布

微小殘留病灶（MRD）是腫瘤后復(fù)發(fā)的主要原因，初用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤。近年來(lái)，實(shí)體瘤MRD檢測(cè)技術(shù)及臨床研究取得飛速進(jìn)展，國(guó)內(nèi)外多個(gè)大型臨床研究表明基于ctDNA檢測(cè)的MRD狀態(tài)與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)，可靠的檢測(cè)技術(shù)獲得的MRD是一個(gè)良好的預(yù)后指標(biāo)。

該研究通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)中 MRD的超高陰性預(yù)測(cè)值定義了潛在治愈人群 ，發(fā)現(xiàn)術(shù)后MRD陰性人群無(wú)法從輔助治療中獲益，闡明術(shù)前Nonshedding腫瘤的存在不影響術(shù)后MRD監(jiān)測(cè)，同時(shí)探索了II/III期肺癌術(shù)后MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)的高風(fēng)險(xiǎn)期。

基于ctDNA的高靈敏性MRD檢測(cè)，可以準(zhǔn)確區(qū)分患者預(yù)后，但是不同時(shí)期肺癌的MRD應(yīng)用，仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

這項(xiàng)前瞻性研究聚焦早中期可手術(shù)的非小細(xì)胞肺癌，對(duì)以下幾個(gè)重要問(wèn)題進(jìn)行了探索和驗(yàn)證。

一、MRD檢測(cè)持續(xù)陰性人群的長(zhǎng)期生存如何？MRD的陰性預(yù)測(cè)價(jià)值在哪里？

術(shù)后單個(gè)節(jié)點(diǎn)（Landmark）檢測(cè)陰性患者的預(yù)后顯著優(yōu)于陽(yáng)性患者（HR=0.08，95%CI：0.02-0.33），動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)可以進(jìn)一步提升預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性，NPV（陰性預(yù)測(cè)值）和PPV（陽(yáng)性預(yù)測(cè)值）分別達(dá)到96.8%和89.1%。也就是說(shuō)，96.8%的MRD檢測(cè)持續(xù)陰性的人群在隨訪期內(nèi)一直未復(fù)發(fā)，并且與臨床分期無(wú)關(guān)，從而定義了潛在治愈人群，對(duì)未來(lái)早期肺癌治療具有重要應(yīng)用價(jià)值。

二、MRD檢測(cè)能否預(yù)測(cè)輔助治療獲益？

研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后Pre-adjuvant節(jié)點(diǎn)MRD檢測(cè)陽(yáng)性的患者，輔助治療能夠顯著改善其DFS，但是對(duì)于MRD陰性的人群，輔助治療無(wú)獲益。這提示MRD陰性人群的腫瘤負(fù)荷極低（接近治愈），輔助治療有可能是非必需的。

三、Nonshedding腫瘤在多大程度上影響肺癌MRD監(jiān)測(cè)？

已有研究將術(shù)前ctDNA-MRD檢測(cè)陰性定義為Nonshedding腫瘤，此次研究新增比較了11例I期患者切除肺葉靜脈殘端血和外周血的ctDNA檢測(cè)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)兩者的一致性為，其中6例患者在靜脈殘端血及外周血中均檢測(cè)不到ctDNA，說(shuō)明腫瘤Nonshedding的確存在，多種因素會(huì)影響ctDNA釋放。

分析顯示，14例術(shù)前ctDNA陰性、術(shù)后復(fù)發(fā)的患者術(shù)后都準(zhǔn)確檢測(cè)到MRD（Sensitivity：），所以術(shù)前能否檢測(cè)到ctDNA并不影響術(shù)后的MRD監(jiān)測(cè)。

但同時(shí)該研究發(fā)現(xiàn)，5個(gè)單純腦轉(zhuǎn)移患者中，僅有一例longitudinal MRD陽(yáng)性，靈敏度僅有20%，單純腦轉(zhuǎn)移的解剖學(xué)因素仍然是影響MRD監(jiān)測(cè)的重要因素。

四、早期肺癌術(shù)后MRD轉(zhuǎn)陽(yáng)或復(fù)發(fā)的高峰期是在什么階段，隨后風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低？

對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較高的II-III期患者，分析發(fā)現(xiàn) 患者M(jìn)RD轉(zhuǎn)陽(yáng)或者復(fù)發(fā)的高峰出現(xiàn)在術(shù)后18個(gè)月左右。 目前一般建議術(shù)后MRD監(jiān)測(cè)跟隨患者復(fù)診同步進(jìn)行，但是對(duì)于監(jiān)測(cè)截止時(shí)間無(wú)明確界定，這一研究結(jié)果提示至少應(yīng)該監(jiān)測(cè)至術(shù)后18個(gè)月，隨后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)逐漸降低，持續(xù)未轉(zhuǎn)陽(yáng)的患者有可能代表接近治愈的人群。