全身轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)十個(gè)病灶？完全緩解！創(chuàng)造“奇跡”只因找到了這個(gè)突變

目前，已經(jīng)有超過40類癌癥，被證實(shí)有機(jī)會從這類藥物的治療當(dāng)中獲益。而二代測序（NGS）為癌癥基因檢測帶來的巨大提升，更是讓一些原本敏感性很低的突變類型，同樣能夠被地檢測出來。

這一次，基因藥物匯和大家分享一位患者的病例。這位患者一度全身超過5個(gè)部位廣泛轉(zhuǎn)移、頭部病灶超過10個(gè)，但依靠NGS檢測發(fā)現(xiàn)了NTRK這個(gè)“鉆石突變”，并得到了有效的治療，終病灶全部消失！

全身轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)十個(gè)病灶？完全緩解！

患者56歲，女性，乳頭狀甲狀腺癌患者。2017年11月，患者因?yàn)槭中g(shù)不完全而接受進(jìn)一步的治療。

此后的一年多里，患者陸續(xù)接受了放射性碘（RAI）治療，但轉(zhuǎn)移病灶持續(xù)增大、快速進(jìn)展；接受了唑來膦酸聯(lián)合索拉非尼治療，但持續(xù)6個(gè)月后疾病再次快速進(jìn)展，并轉(zhuǎn)移至腦部；針對顱內(nèi)10個(gè)病灶進(jìn)行了放療（伽瑪?shù)叮?/span>，并繼續(xù)接受樂伐替尼治療，但5個(gè)月后仍然顯示廣泛轉(zhuǎn)移進(jìn)展。

此時(shí)這位患者，頸部和縱隔存在多處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，皮下組織和肌肉多處繼發(fā)性病變，右側(cè)腎上腺有新的轉(zhuǎn)移病灶，肝臟和右側(cè)胸膜多處轉(zhuǎn)移；盡管之前接受過伽瑪?shù)吨委?，但大多?shù)的腦轉(zhuǎn)移病灶仍然存在。

從當(dāng)時(shí)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案來看，患者已經(jīng)沒有進(jìn)一步的方案可以使用了。但是此時(shí)，一款藥物仍然力挽狂瀾，拯救了這位患者。

2018年4月，患者使用頭皮上的病灶進(jìn)行了下一步測序（NGS），發(fā)現(xiàn)了ETV6-NTRK3基因融合，符合拉羅替尼的用藥要求！

患者開始接受拉羅替尼治療。僅僅4周之后，患者再次復(fù)查了18F-FDG PET/CT掃描，結(jié)果顯示，大部分病灶已經(jīng)消失，腎上腺轉(zhuǎn)移病灶體積明顯縮小，僅剩下肺部和頸部淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移病灶存在——接近完全緩解！

治療8周后的復(fù)查，提示所有靶病灶完全消失；治療7個(gè)月后的核磁共振檢查提示所有腦轉(zhuǎn)移病灶已經(jīng)消失；治療11個(gè)月后，完全緩解仍在持續(xù)，患者已經(jīng)恢復(fù)到了完全正常的生活之中。

全身轉(zhuǎn)移、顱內(nèi)十個(gè)病灶？完全緩解！

傳奇“廣譜抗癌藥”，已經(jīng)獲批

拉羅替尼（Larotrectinib，Vitrakvi）是獲得FDA批準(zhǔn)上市的NTRK抑制劑。2018年年底，這款被譽(yù)為“治愈系神藥”的新藥的問世，仿佛是在整個(gè)醫(yī)療界中落下的一道驚雷?！皬V譜抗癌藥”、“緩解率75%”等眾多的光環(huán)，讓拉羅替尼和它背后的靶點(diǎn)NTRK走上了抗癌的舞臺。

2022年4月13日，這款“治愈系”靶向藥物也終于獲得了中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的正式批準(zhǔn)，在中國上市了！此次批準(zhǔn)同時(shí)囊括了成年與兒童患者，可用于治療NTRK基因融合的局部晚期或轉(zhuǎn)移性實(shí)體瘤的成人和兒童患者。

除了這位甲狀腺癌患者，我們還有非常多的、各種各樣癌種的患者憑借拉羅替尼治療明顯緩解、長期獲益的案例。

29歲的肉瘤患者，化療后持續(xù)進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)NTRK3-SPECC1L嵌合重排，參加拉羅替尼的臨床試驗(yàn)，接受治療后療效長達(dá)3年；

81歲的高齡胰腺腺泡細(xì)胞癌患者，肝轉(zhuǎn)移，多線治療耐藥，后續(xù)發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，檢測發(fā)現(xiàn)SEL1L-NTRK1融合突變，開始使用拉羅替尼后一直緩解，至病例發(fā)布已經(jīng)超過13個(gè)月；

患嬰兒纖維肉瘤的嬰孩，檢測發(fā)現(xiàn)TPM3-NTRK1融合，別無選擇之下參與了拉羅替尼的臨床試驗(yàn)，接受治療后病情迅速好轉(zhuǎn)，僅5個(gè)月后病灶便全部消失；

還有另一位5歲的甲狀腺癌患兒，嘗試過手術(shù)和放射性碘等等療法，在用盡所有方案之后嘗試了拉羅替尼的臨床試驗(yàn)，僅2個(gè)月，大部分的腫瘤就消失了；

病灶一度填滿90%的肺，接受拉羅替尼的治療，一個(gè)月恢復(fù)自主呼吸、三年無癌，創(chuàng)造了從90%到0的奇跡……

這些“奇跡”一般的案例，患者的癌種各自不相同，但是都憑借著拉羅替尼這同一款藥物的治療獲得了明顯而長期的緩解——這正是“廣譜抗癌藥”大的特點(diǎn)之一，“異病同治”。

靶向治療以及免疫治療藥物的誕生，代表著癌癥治療時(shí)代的開啟，意味著人們對于癌癥的治療手段的認(rèn)知，正式從器官和細(xì)胞的層面發(fā)展到了分子層面，創(chuàng)造了一種全新的癌癥分類模式。原本不同的癌癥，由于相同的驅(qū)動基因突變，可以被歸于同一類。而廣譜抗癌藥的誕生正是這種分子層面研究不斷發(fā)展的成果，為藥物的研發(fā)與管理開創(chuàng)了全新的局面。

而對于癌癥患者們來說，廣譜抗癌藥的問世帶來的大變革就在于，不論患者的原發(fā)部位是哪里，都能從這些藥物的治療當(dāng)中獲益，不必再等待每一個(gè)適應(yīng)癥逐步獲得批準(zhǔn)。

尤其是對于一些“小癌種”來說，由于患者數(shù)量少、臨床試驗(yàn)項(xiàng)目少，原本等待一款新藥上市遙遙無期，現(xiàn)在卻可以因?yàn)椤皩?shí)體瘤”適應(yīng)癥而得到一款“救命藥”了。

哪些類型的癌癥可能因NTRK融合突變引起？

NTRK是一類泛癌種的驅(qū)動基因，從頭到腳、從內(nèi)到外的各類癌癥，都可能因?yàn)檫@一基因的融合突變導(dǎo)致。

但同時(shí)，在不同類型的癌癥中NTRK融合突變的檢出率也存在著巨大的差異。大部分癌癥中NTRK融合突變的檢出率非常低，但也有少部分癌癥中這一驅(qū)動基因突變的檢出率可以達(dá)到90%以上。

黑色字體示該類型的癌癥發(fā)生率較高，但NTRK融合的檢出率低；紅色字體示該類型的癌癥發(fā)生率較低，但NTRK融合的檢出率高。

從比例來說，NTRK融合突變在分泌性乳腺癌、唾液腺癌成年患者以及分泌性乳腺癌、嬰兒纖維肉瘤、先天性腎癌兒童患者中檢出率在75%以上；在甲狀腺癌、胃腸道間質(zhì)瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及部分黑色素瘤患者中檢出率約為5%~25%；在結(jié)直腸癌、胰腺癌、膽管癌、肺癌、肉瘤、腦瘤等癌種中也有檢出，但檢出率低于5%。

按照這種分布規(guī)律，許多原本治療方案非常匱乏的罕見癌癥患者（或患兒），完全可以在自己的基因檢測列表中添加上NTRK，并有希望從各類NTRK抑制劑的治療中獲益。

當(dāng)然，值得注意的一點(diǎn)是，即使是相同類型的癌癥，小兒患者存在NTRK融合突變的比例也比成人患者更高。

哪些患者應(yīng)該檢測NTRK融合突變？

事實(shí)上，所有可能因NTRK融合突變導(dǎo)致的癌癥，都可以將NTRK的檢測納入基因檢測的列表中。尤其是其中檢出率較高的癌癥類型患者，只要檢出存在NTRK融合突變，就有希望從治療中長期獲益。

除此以外，以拉羅替尼為代表的NTRK抑制劑，在各類型的癌癥的治療中，均展現(xiàn)出了非常出色的效果。

哪些檢測方案能用于NTRK融合突變的檢測？

NTRK融合突變本身具有一定的特殊性，并非每一種檢測手段都能將其準(zhǔn)確識別出來。

參考拉羅替尼的研發(fā)公司之一，德國拜耳公司（Bayer）專門為NTRK融合突變基因檢測構(gòu)建的網(wǎng)站，能夠用于NTRK檢測的基因檢測項(xiàng)目類型其實(shí)很多，包括已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用的IHC檢測、FISH檢測、RT-PCR檢測以及近年興起的二代測序技術(shù)（NGS）等。

這些檢測方案分別在不同的分子水平識別NTRK融合突變的存在，各有優(yōu)劣。但就整體來說，基于RNA的檢測方案，尤其是二代測序NGS方案是更加理想的選擇。

不過NGS檢測的價(jià)格與其它方案相比有些昂貴，且各類NTRK抑制劑在國內(nèi)獲取的難度較大，患者僅能選擇臨床試驗(yàn)或出國治療等方案，后續(xù)治療很可能比較困難。大家可以根據(jù)自身的需求以及疾病特點(diǎn)，尤其是后續(xù)用藥以及參與臨床試驗(yàn)的計(jì)劃來選擇檢測方案，也可以聯(lián)系基因藥物匯（400-686-1602）進(jìn)行評估，在專業(yè)老師的指導(dǎo)下做出更合適的選擇。

NTRK抑制劑的療效如何？

根據(jù)獲批時(shí)數(shù)據(jù)，拉羅替尼治療各類實(shí)體瘤患者均有療效，整體緩解率達(dá)到75%。且患者的緩解持續(xù)時(shí)間非常長，中位緩解持續(xù)時(shí)間達(dá)到了35.2個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期25.8個(gè)月。

除此以外，部分NTRK抑制劑還有一些獨(dú)特的優(yōu)勢。比如恩曲替尼的入腦活性格外強(qiáng)大，治療存在腦轉(zhuǎn)移的患者，顱內(nèi)病灶緩解率高可以達(dá)到！

目前尚未完成患者入組，只有少部分?jǐn)?shù)據(jù)公開的TPX-0005，當(dāng)前緩解率也完全不輸上述兩款經(jīng)典藥物?？梢哉f，NTRK抑制劑這整個(gè)“大家族”，能夠獲批上市的藥物都是療效非常出色的。