馮四洲教授：靶向治療時(shí)代下抗真菌藥物的臨床應(yīng)用 | 2021中國腫瘤學(xué)大會(huì)

隨著近年來血液系統(tǒng)惡性腫瘤靶向治療領(lǐng)域的蓬勃發(fā)展，與傳統(tǒng)藥物相比，許多靶向藥物能明顯改善患者的生存率和緩解率，而且有出色的耐受性。大部分靶向藥物是通過肝臟代謝，而大部分抗真菌藥物也是通過肝臟代謝，故它們有著中重度的相互作用。所以在靶向治療蓬勃發(fā)展的時(shí)代背景下，如何預(yù)防和治療侵襲性真菌?。↖FD）至關(guān)重要。在2022年4月14-17日線上舉辦的2021中國腫瘤學(xué)大會(huì)（CCO）上，中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院血液病醫(yī)院馮四洲教授以“靶向治療時(shí)代下，抗真菌藥物的臨床應(yīng)用”為題，從三個(gè)部分展開了相關(guān)介紹。

血液腫瘤各個(gè)領(lǐng)域靶向藥物的發(fā)展

隨著血液系統(tǒng)惡性腫瘤靶向藥物的發(fā)展，不同機(jī)制的靶向藥物應(yīng)運(yùn)而生，如淋巴瘤領(lǐng)域的免疫檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞療法等；急性髓系白血病/骨髓增生異常綜合征（AML/MDS）領(lǐng)域的凋亡通路靶向藥物、突變特異性靶向藥物等。

上述類型的靶向藥物大部分都是經(jīng)過肝臟代謝，比如酪氨酸激酶抑制劑（TKI）伊馬替尼、尼洛替尼、達(dá)沙替尼以及布魯頓氏酪氨酸激酶（BTK）抑制劑伊布替尼都是經(jīng)過肝臟細(xì)胞色素P450（CYP450）家族進(jìn)行代謝，該代謝途徑往往會(huì)影響抗真菌藥物的代謝，進(jìn)而影響真菌藥物的作用。此外，發(fā)表于Clinical MicroBiology and Infection一篇研究表明，靶向藥物提高感染風(fēng)險(xiǎn)的原因還在于藥物作用的靶點(diǎn)通常是生理過程中的重要元件，免疫或炎性反應(yīng)通路會(huì)阻斷和調(diào)控導(dǎo)致免疫功能受損。

不同類型靶向藥物導(dǎo)致感染事件的情況

CD20單抗能夠使B淋巴細(xì)胞被清除，降低血清免疫球蛋白水平，進(jìn)而直接或間接減少了T細(xì)胞數(shù)量，從而導(dǎo)致感染發(fā)生率上升。對(duì)于CAR-T細(xì)胞療法，馮四洲教授表示，CAR-T細(xì)胞療法提高了血液腫瘤患者的緩解率和生存率，但CAR-T細(xì)胞輸注前的淋巴細(xì)胞清除性化療會(huì)引起血細(xì)胞減少，而且CAR-T細(xì)胞治療也會(huì)耗竭正常CD19+ B細(xì)胞，導(dǎo)致低丙種球蛋白血癥；而且既往抗腫瘤治療更多、CAR-T細(xì)胞劑量輸注更高以及細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）更嚴(yán)重的患者，感染風(fēng)險(xiǎn)更高，因此需要引起重視。另外，馮四洲教授表示，在淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者中使用BTK抑制劑伊布替尼時(shí)，要注意IFD的發(fā)生，尤其是要考慮到侵襲性曲霉菌?。↖A）發(fā)生的可能。此外，其他靶向藥物組蛋白酶去乙?；种苿?/span>西達(dá)本胺、磷脂酰肌醇-3激酶抑制劑Copanlisib和蛋白酶體抑制劑硼替佐米等也會(huì)引起患者病毒和真菌感染的幾率升高。

后馮四洲教授總結(jié)了各個(gè)血液系統(tǒng)惡性腫瘤IFD的病原菌占比情況，可以看到包括AML、ALL、CLL、HL、NHL等在內(nèi)，大部分IFD都是以IA和侵襲性念珠菌病為主。

IFD的診斷、預(yù)防與治療

馮四洲教授介紹到，2019年歐洲癌癥治療研究組織/真菌治療研究組（EORTC/MSG）侵襲性真菌病第三版指南已更新發(fā)布，對(duì)于IFD的診斷首先要找到IFD感染的證據(jù)，包括肺CT下的反暈輪征、楔形、階段性和大葉性實(shí)變等征象；痰液、支氣管肺泡灌洗液等培養(yǎng)和鏡檢結(jié)果；半乳甘露聚糖抗原（GM）等血清學(xué)和腦脊液檢查。其中培養(yǎng)、鏡檢、抗原試驗(yàn)在IFD感染診斷中尤為重要。2020年血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南（第六次修訂版）進(jìn)一步提出了IFD診斷和治療的新模式

對(duì)于異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）后或化療后中性粒細(xì)胞缺乏的IFD初級(jí)預(yù)防，馮四洲教授表示，我們需要先對(duì)allo-HSCT后或化療后粒細(xì)胞缺乏的患者進(jìn)行IFD危險(xiǎn)度分層，高危標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞減少＞14天；臍帶血、HLA半相合allo-HSCT后；allo-HSCT后伴有GVHD；AML、ALL、MDS誘導(dǎo)和挽救治療階段；中危標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞減少7-14天；HLA全相合allo-HSCT；AML、ALL、MDS鞏固和強(qiáng)化治療階段；低危標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞減少＜7天；自體造血干細(xì)胞移植。

對(duì)于IFD高?；颊呤切枰A(yù)防用藥的，根據(jù)美國傳染病協(xié)會(huì)（IDSA）、歐洲白血病感染協(xié)會(huì)（ECIL）和歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會(huì)（ESCMID）等，高危患者泊沙康唑片劑或口服懸液；由于泊沙康唑血藥濃度＞0.5mg/L能夠明顯起效，所以在泊沙康唑口服懸液應(yīng)用過程中，要注意質(zhì)子泵抑制劑和類固醇藥物對(duì)于泊沙康唑血藥濃度的影響。對(duì)于再次預(yù)防，馮四洲教授表示，此時(shí)應(yīng)既往抗真菌感染有效的、抗菌譜廣的藥物，劑量與初級(jí)預(yù)防相同，臨床上一般多采用伊曲康唑、卡泊芬凈和兩性霉素等藥物。

對(duì)于IFD治療，2020年血液病/惡性腫瘤侵襲性真菌病診治指南，對(duì)于IFD高危持續(xù)性粒缺且發(fā)熱的患者廣譜抗生素4-7天無效者，啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性治療，考慮藥物包括兩性霉素B及其脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伏立康唑、米卡芬凈；對(duì)于IFD低?；颊哌M(jìn)行診斷驅(qū)動(dòng)治療，考慮藥物包括兩性霉素B及其脂質(zhì)體、卡泊芬凈、伏立康唑、米卡芬凈。但對(duì)于有明顯診斷學(xué)證據(jù)的曲霉菌感染患者，IDSA、ECIL、ESCMID等組織將伏立康唑作為AI類。馮四洲教授表示，盡管近年來大量研究表明，伏立康唑在曲霉菌感染的患者中取得了很好的療效，但是伏立康唑是通過CYP450代謝，對(duì)于超快代謝型患者，伏立康唑無法達(dá)到有效的血藥濃度，此時(shí)需要考慮使用兩性霉素B。此外，近期許多研究證明了新藥艾沙康唑與伏立康唑、泊沙康唑、兩性霉素B等相比更具優(yōu)勢(shì)，如在SECURE研究中，研究者對(duì)比了艾沙康唑與伏立康唑的療效，發(fā)現(xiàn)艾沙康唑的療效不劣于伏立康唑，而且毒性事件明顯少于伏立康唑。

如前所述，很多靶向藥物是通過CYP450代謝的，而抗真菌藥物也是通過CYP450進(jìn)行代謝，那么靶向藥物和抗真菌藥物能否聯(lián)用呢？馮四洲教授對(duì)此解釋道，大部分靶向藥物不建議和伏立康唑和泊沙康唑同時(shí)聯(lián)用，即使聯(lián)用，劑量也要明顯減低，而且要注意心電圖監(jiān)測(cè)；馮四洲教授并對(duì)伏立康唑和泊沙康唑與靶向藥物的聯(lián)用進(jìn)行了總結(jié)。

總結(jié)

馮四洲教授后總結(jié)道，血液系統(tǒng)惡性腫瘤處于靶向治療的時(shí)代，但真菌感染的治療和預(yù)防并不能松懈，我們還是需要嚴(yán)格遵守相關(guān)臨床指南，對(duì)患者進(jìn)行相的應(yīng)危險(xiǎn)度分層，盡早采取相應(yīng)的預(yù)防措施；對(duì)于有相關(guān)感染征象的患者要盡早明確其病原菌，進(jìn)而對(duì)癥用藥；對(duì)于靶向治療藥物期間感染的患者，抗真菌藥物要減量，不能聯(lián)合應(yīng)用時(shí)應(yīng)立即停止靶向治療，使用抗真菌藥控制感染。