我國干細(xì)胞制備技術(shù)為治療糖尿病提供干細(xì)胞新策略

國際知名醫(yī)學(xué)期刊《Nature Medicine》刊發(fā)了北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄧宏魁教授的新研究結(jié)果，揭示了關(guān)于干細(xì)胞治療糖尿病的實驗進(jìn)展及研究成果。

國際學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志發(fā)表我國干細(xì)胞制備技術(shù)重要突破，北京大學(xué)鄧宏魁教授團(tuán)隊，在國際上報道使用化學(xué)小分子改變?nèi)祟愺w細(xì)胞，獲得新一代的干細(xì)胞制備技術(shù)，未來可用于治療糖尿病、重癥肝病、惡性腫瘤等重大疾病。

在北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，鄧宏魁教授團(tuán)隊通過在人體皮膚細(xì)胞的培養(yǎng)液中，滴上幾種化學(xué)小分子制劑，經(jīng)過將近一個月的培養(yǎng)，人體皮膚細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和形狀就會發(fā)生改變，成為新型的人類多潛能干細(xì)胞，也被稱為人類生命發(fā)育的“種子細(xì)胞”。

誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞的作用和優(yōu)越性

誘導(dǎo)多潛能干細(xì)胞(iPSCs)。由于多潛能干細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞高度相似，具有形成人和動物個體內(nèi)所有類型細(xì)胞的多向分化潛能和不斷自我更新的特性,   并且不受細(xì)胞來源、免疫排斥、倫理、宗教和法律等諸多方面的限制, 使其在細(xì)胞替代治療、組織器官再生和移植、基因治療、發(fā)育生物學(xué)、藥理及毒理學(xué)等領(lǐng)域的研究中有著獨特的作用和優(yōu)越性。 近年科學(xué)家們已成功將小鼠和人的體細(xì)胞在體外重編程為iPSCs, 并成功誘導(dǎo)其分化為各種細(xì)胞類型，為疾病模型的研究奠定了基礎(chǔ)。

鄧宏魁研究組大幅改進(jìn)了人多能干細(xì)胞向胰島細(xì)胞的分化方案，重點解決了如何高效率地誘導(dǎo)從胰腺前體細(xì)胞向胰島內(nèi)分泌細(xì)胞命運特化的難題，從而使體外大規(guī)模制備功能成熟的胰島細(xì)胞成為可能。

作為國際在非人靈長類模型上系統(tǒng)地評價人多能干細(xì)胞來源的胰島細(xì)胞治療糖尿病可行性的研究，本研究在非人靈長類動物模型上證明了人多能干細(xì)胞分化的胰島細(xì)胞在糖尿病治療中的安全性和有效性。

干細(xì)胞療法成為替代胰島素治療糖尿病的新策略

糖尿病是一種以高血糖為特征的慢性代謝疾病，當(dāng)胰腺產(chǎn)生不了足夠的胰島素或者人體無法有效地利用所產(chǎn)生的胰島素時，就會出現(xiàn)糖尿病。

隨著時間推移糖尿病會對自身的多種組織器官以及系統(tǒng)帶來嚴(yán)重的損害，尤其是眼、腎、心臟、血管、神經(jīng)等具有慢性損害以及功能障礙。糖尿病已經(jīng)成為威脅人類生命健康普遍的一類疾病。

干細(xì)胞，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞具有低免疫原性和多能性等特性，已用于多種疾病的治療研究。

近年來，研究人員正在開發(fā)一種基于干細(xì)胞治療1型糖尿病的方法。研發(fā)人員采用的干細(xì)胞是一種具有自我更新、多向分化潛能和高增殖能力的成體干細(xì)胞。它們不僅能夠繁殖產(chǎn)生新的干細(xì)胞，而且還能分化為其他類型細(xì)胞，可修復(fù)受損的機(jī)體。這些干細(xì)胞可以在某些微環(huán)境中分化為功能性細(xì)胞，如分泌胰島素的細(xì)胞。

▲干細(xì)胞治療糖尿病策略一：在體外利用人的多能干細(xì)胞分化成胰腺祖細(xì)胞，繼而產(chǎn)生能分泌胰島素的β樣細(xì)胞。

研發(fā)人員已開發(fā)出了一些不同的策略使干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為可生產(chǎn)胰島素的細(xì)胞，來替換受損的細(xì)胞。隨著這些技術(shù)不斷發(fā)展，研究人員希望將其用于治療另一種疾?。?/strong>2型糖尿病。

▲干細(xì)胞治療糖尿病策略二：將干細(xì)胞移植到人體胰島中，在胰腺微環(huán)境的誘導(dǎo)下定向分化為正常的成熟胰島樣細(xì)胞并分泌胰島素，達(dá)到治療糖尿病的目的。

全世界有4億多2型糖尿病患者，其中許多人需要長期頻繁注射胰島素，給患者帶來很大痛苦，急需一次給藥長期有效的新療法。

干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)勢

干細(xì)胞治療糖尿病的優(yōu)勢在于：

(1)干細(xì)胞具有多向分化潛能，干細(xì)胞通過誘導(dǎo)能夠分化成為胰島β細(xì)胞;

(2)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的旁分泌作用,包括干細(xì)胞與胰島共移植增強(qiáng)胰島存活，

(3)干細(xì)胞的免疫抑制作用，抑制T細(xì)胞增殖，降低炎癥反應(yīng)；

(4)干細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子，能夠修復(fù)受損細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞增殖分化，具有抗氧化能力，保護(hù)內(nèi)源性β 細(xì)胞，從而改善了胰島 β細(xì)胞的功能。

干細(xì)胞治療糖尿病臨床案例

國外也開展了利用干細(xì)胞全分化的胰島細(xì)胞治療1型糖尿病的人體臨床試驗，并獲得了積極的結(jié)果

2021年10月18日，美國Vertex醫(yī)藥公司宣布，其干細(xì)胞的全分化胰島細(xì)胞替代療法在1/2期臨床試驗的首例1型糖尿病患者中獲得積極數(shù)據(jù)：患者在接受單劑治療90天后體內(nèi)胰島素恢復(fù)生產(chǎn)，并且每天胰島素使用量減少91%。據(jù)悉，這是試驗數(shù)據(jù)證實這一細(xì)胞療法可顯著恢復(fù)1型糖尿病患者的胰島細(xì)胞功能。

臨床研究：干細(xì)胞治療II型糖尿病，總有效率68%

該項研究納入了上海長海醫(yī)院內(nèi)分泌科2018年5-8月收治的24例II型糖尿病患者，治療期為6周。在此期間患者接受3次人脫落乳牙間充質(zhì)干細(xì)胞（SHED-MSCs）靜脈移植。入組時進(jìn)行第一次移植，第二次和第三次移植分別在第一次輸注后 1 周和 4 周。每次干細(xì)胞輸注的劑量計算為1×106個/kg。第三次干細(xì)胞移植后 1、2、3、6、9 和 12 個月進(jìn)行隨訪。共有22名患者完成了該項研究。

結(jié)果顯示，胰島素日劑量在治療期內(nèi)顯著降低，治療期結(jié)束時較基線降低35.34%。在隨訪期間，胰島素的日劑量進(jìn)一步減少。與基線水平相比，治療期結(jié)束后3、6、9個月胰島素日劑量分別下降51.18%、43.39%和39.39%。之后，劑量相對穩(wěn)定，沒有明顯減少。

治療期末總有效率為86.36%（19/22）。兩名患者在治療期間停止注射胰島素。治療期結(jié)束后6個月總有效率為81.82%（18/22）。另一名患者在隨訪期間停止注射胰島素。到研究結(jié)束時，總有效率為 68.18%（15/22），其中3名患者已停止注射胰島素（圖B）。在其他4名患者中，胰島素注射頻率也比基線時有所降低。

通過相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，干細(xì)胞移植前血糖水平與療效相關(guān)；也就是說，HbA1c <8.5% 的入組患者在治療后顯著降低了每日胰島素劑量。患者治療前胰島功能狀態(tài)與治療后胰島功能恢復(fù)程度密切相關(guān)，F(xiàn)CP>1.7 ng/mL、P2hCP>3 ng/mL的患者治療后胰島功能恢復(fù)較好（圖 5B,C）。

此外，干細(xì)胞治療前 TC <5 mmol/L 或 TG ≤1.5 mmol/L 或 LDL-C < 3.2 mmol/L 的患者每日胰島素劑量顯著降低，這表明血脂水平也與干細(xì)胞治療效果有關(guān)。

此外該項研究對干細(xì)胞治療的安全性也進(jìn)行了觀察。低血糖是研究期間常見的不良事件。在治療期間，所有 24名患者的低血糖頻率均有所增加，并達(dá)到每名患者每周 0.51次的峰值。在隨訪期間，所有22名患者的低血糖頻率均顯著降低。

SHED-MSCs移植后6個月，每名患者平均每周低血糖發(fā)生頻率約為0.09次，與治療前水平相似（圖 A,B）。除低血糖外，治療期間其他常見不良反應(yīng)為一過性發(fā)熱（11.11%）、乏力（4.17%）、皮疹（1.39%）。所有這些不良反應(yīng)均發(fā)生在SHED-MSCs移植后 24 小時內(nèi)，經(jīng)適當(dāng)標(biāo)準(zhǔn)治療后癥狀緩解。

結(jié)論：上述研究結(jié)果表明，間充質(zhì)干細(xì)胞注射是一種安全有效的改善2型糖尿病患者糖代謝和胰島功能的療法。血脂水平和基線胰島功能可能是影響2型糖尿病患者患者間充質(zhì)干細(xì)胞移植治療結(jié)果的關(guān)鍵因素。

未來展望

2019年，美國《時代》周刊將干細(xì)胞治療糖尿病納入改變未來十大醫(yī)療的12大創(chuàng)新發(fā)明列表中。干細(xì)胞治療糖尿病的臨床應(yīng)用時代已經(jīng)來臨。相信在不久的未來，隨著研究的不斷深入和臨床技術(shù)的不斷成熟，糖尿病患者可以完全擺脫嚴(yán)格控制飲食，餐前飯后關(guān)注血糖，擔(dān)憂并發(fā)癥危及生命的疾病困擾，獲得更高質(zhì)量和更加健康的生活方式。