CAR-T細胞療法在實體瘤中顯出有限的成功，仍在“漸進式改變

近年來，隨著生物技術(shù)的發(fā)展，已經(jīng)有幾種CAR-T細胞藥物被FDA批準用于治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤，甚至更多的藥物正在臨床試驗中開發(fā)。然而，對于實體瘤領(lǐng)域，尚還沒有CAR-T細胞制劑獲得監(jiān)管批準。

到目前為止，在一些癌癥治療研究中，如腦癌、腎癌/肝癌、結(jié)直腸癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胸部癌和頭頸癌等實體瘤中使用CAR T細胞并沒有令人印象深刻的結(jié)果。

在接受Targeted Oncology?采訪時，賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院Wiliam M.Measey醫(yī)學(xué)教授Steven M.Aldelda醫(yī)學(xué)博士討論了CAR T細胞在實體瘤研究中的引入以及它與現(xiàn)有技術(shù)的不同之處。在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中觀察到。

靶向腫瘤學(xué)：是否有實體瘤能看到CAR T細胞的發(fā)展勢頭？

Albelda：過繼性T細胞移殖成功的1個是黑色素瘤。這具體是以惡性腫瘤中搜集并擴增隨后反饋給患者的T細胞。這具體是在國家癌病研究所進行的，但我明白[德克薩斯大學(xué)]MD Anderson也在這樣做。也有一些公司早已逐漸嘗試開發(fā)它。

大部分情況下，CAR Ts在實體瘤中的成功十分有限。在肉瘤方面也取得了一些成功。但總體來說，我不知道任何詳細的回應(yīng)。有時候會出現(xiàn)部分反映和一些平穩(wěn)的疾病，但這與血液腫瘤所見不同。這并沒阻攔大家嘗試。有很多對于多種癌病、肝癌和間皮瘤的實驗，這是很常見的?？墒穷^頸[癌病]及其腦部腫瘤，膠質(zhì)母細胞瘤，腸癌，前列腺腫瘤的狀況非?；钴S性。有很多已經(jīng)開展的試驗。

您能不能探討一些已經(jīng)開展的探索CAR T細胞治療實體瘤的臨床研究？

好的報告來源于報告來自紀念斯隆凱特琳癌癥中心的[研究人員]，她們已經(jīng)用一種靶向這類稱之為間皮素的蛋白質(zhì)的CAR T治療間皮瘤病人，但它們在當?shù)厥褂盟?。他們發(fā)現(xiàn)他們自己并有看到對CAR T細胞有不錯的反應(yīng)。但好多個月后，她們逐漸給病人服用PD-1抑制劑，隨后她們看到了一些反應(yīng)。

難以了解CAR T細胞與PD-1療法本身的功效有哪些區(qū)別，因為只有2種治療法。但少這也是一項獲得積極成果的試驗。

將CAR T細胞治療法引進實體瘤行業(yè)有可能遭遇哪些挑戰(zhàn)？

我認為大多數(shù)的CAR T細胞都會遭受腫瘤異質(zhì)性問題的困擾，其中一些腫瘤細胞表達靶向抗原，而另一些則不表達。針對像B細胞白血病和淋巴瘤那樣的疾病而言，這并非一個真正上的問題，因為幾乎全部細胞都表達目標，即CD19。針對實體瘤來說，這是一個更大的問題，由于異質(zhì)性如此之多，以致于幾乎沒有一個腫瘤的細胞會表表達靶抗原。因此這將是一個問題，要么通過靶向多種抗原體來解決，要么讓CAR運輸貨物，隨后以不同的方式殺掉腫瘤細胞，或是有可能在病人體內(nèi)誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。比CAR T細胞更廣泛，可以靶向別的一些抗原。

第二個問題是CAR T細胞在遭受刺激后通常會喪失其功能，長期使用同樣的抗原，而不是“肇事逃逸”類型的物品。在血液腫瘤和實體瘤里都是如此，大家已經(jīng)研究通過更改CAR T細胞的生物學(xué)或通過各種遺傳或化學(xué)機制，可能會提供抗原或方法來避開那些被誘導(dǎo)的檢查點抑制劑。這也是彼此的問題。

實體瘤的與眾不同之處取決于CAR T細胞必須從血液中運送到腫瘤中。結(jié)果證實這是一個非常非常低效能的過程。遠低于1%的注射細胞后進入腫瘤。因此這是實體瘤行業(yè)的一個領(lǐng)域，我們真的務(wù)必找出制造細胞或?qū)毎M行基因改造的方式，那樣她們通常喜愛去的地方并不是淋巴結(jié)，而是骨髓，我們可以讓他們進入腫瘤。這有可能需要以不同的方式制備細胞，而且對細胞的思考方式與大家對血液腫瘤的思考方式方根本不同。

因此，有很多挑戰(zhàn)，大家需要對T細胞開展多重適應(yīng)。這不一定是我們從患者那邊獲得的物品，由于我們確實無法做許多基因更改，因此它可能是一個現(xiàn)成的商品。據(jù)估計：大家將采用很多科研人員和企業(yè)正在研究的這些多能干細胞或自然殺傷細胞。針對自然殺傷細胞，我認為科學(xué)[表明]這也是更專業(yè)的，而且有一些多能T細胞的臨床研究，其分子生物學(xué)不為人知。

您如今和未來在實體瘤中應(yīng)用CAR T細胞的重要信息是什么？

隨著血液腫瘤的成功，該行業(yè)對嘗試在實體瘤中獲得同樣的成功感到十分激動，但這很有可能要一段時間。假如你想想單克隆抗體療法真正成為主流或更傳統(tǒng)的基因療法需要多長時間，這便是我開始的領(lǐng)域。有時候也許需要20到25年的迭代進展，或是有時候會發(fā)生重大突破這轉(zhuǎn)變了一切。因此，我認為該領(lǐng)域的確期待實現(xiàn)這一目標，大我們正在作出漸進性的改變，期待在下來的5年內(nèi)，大家將接近血液腫瘤的環(huán)節(jié)。