腫瘤免疫治療分類及免疫組學在腫瘤免疫治療中的作用
文章來源：賢集網發(fā)布日期：2022-03-26瀏覽次數：147 免疫治療在癌癥治療中發(fā)揮重要作用，然而僅有少數患者受益于免疫治療。腫瘤免疫組學是利用免疫基因組學，免疫蛋白質組學和免疫生物信息學等多組學數據對腫瘤免疫狀態(tài)進行研究。使用二代測序基因組學和轉錄組學數據計算免疫細胞的豐度，預測腫瘤抗原。然而，二代測序數據代表的是異質細胞群的平均特征并不能區(qū)分不同的細胞亞型。因此，單細胞測序技術應運而生?；趩渭毎麥y序可以了解免疫細胞亞群的組成和空間結構。此外，基于放射組學和數字病理學的深度學習模型促進了癌癥免疫的研究。這篇文章主要介紹腫瘤免疫治療分類及免疫組學在腫瘤免疫治療中的作用。
腫瘤免疫治療的主要分類
腫瘤免疫治療主要分為以下六類：溶瘤病毒，細胞因子療法，抗體療法，ICBs，ACT和癌癥疫苗。溶瘤病毒：溶瘤病毒是經過基因改變的病毒，可以是腫瘤細胞攻擊和刺激免疫系統(tǒng)。隨著基因工程的發(fā)展，一種溶瘤病毒（T-VEC）對晚期黑色素瘤患者有益并獲得了FDA的批準。細胞因子療法：作為免疫細胞與免疫細胞中關鍵協調因子間交流的信使，細胞因子還會限制腫瘤生長潛力。白細胞介素2（IL-2）可用于轉移性黑色素瘤和腎癌的免疫治療。
干擾素（IFN）和腫瘤壞死因子（TNF）是具有潛在癌癥治療作用的細胞因子?；诳贵w治療：單克隆抗體附著在腫瘤細胞的表面標志物上，進而擴大免疫反應或阻礙腫瘤細胞中的信號轉導。利妥昔單抗可用于治療非霍奇金淋巴瘤。免疫檢查點阻斷：免疫檢查點是指免疫細胞和腫瘤細胞上表達的負性共刺激分子。在免疫細胞酮，檢查點分子的互作部分抵消了積極的共刺激信號，防止免疫反應的過度激活。因此，免疫檢查點阻斷加強了抗免疫反應，在癌癥患者中產生持久的治療反應。ACT：ACT涉及對自身淋巴細胞進行基因改造，以增強抗腫瘤活性。TCRs和CAR是兩種抗原受體，用于在體外擴增T細胞上表達，將T細胞特異性重定向到腫瘤細胞。癌癥疫苗：癌癥疫苗會觸發(fā)免疫細胞預先存在的腫瘤細胞，癌癥疫苗的有效成分包括DNA，RNA，蛋白質和細胞。
免疫組學技術：免疫治療的里程碑
免疫組學在癌癥免疫治療中的應用。免疫治療已經成為多種癌癥中除了手術，化療和放療之外重要的治療方式。為癌癥患者提供了巨大益處。然而，大部分患者對免疫治療的反應較差。目前，存在兩個關鍵任務。首先，鑒定生物標志物區(qū)分對免疫治療有反應組和無反應組。其次，驗證TCR和癌癥疫苗的有效靶點。
免疫組學技術使研究人員深入了解腫瘤微環(huán)境，進而達到上述兩個目標。首先，通過生物信息學和基于單細胞技術識別ICB的潛在生物標志物。利用轉錄組數據，研究人員評估TIME中免疫細胞組成并基于GSEA和反卷積算法評估腫瘤純度。隨著在單細胞水平鑒定膜分子技術的發(fā)展，CyTOF和單細胞測序可以鑒定與預后和ICB功能有關免疫細胞亞群。此外，IMC，CODEX和MIBI-TOF可以鑒定有意義的細胞群并鑒定不同免疫細胞和腫瘤細胞的空間分析。放射組學還能夠預測多種癌癥類型的免疫浸潤狀態(tài)和患者對免疫治療的反應。其次，通過生物信息學和人工智能預測新抗原，可以識別細胞療法和癌癥疫苗的有效靶點。
鑒定用于患者分層的ICB生物標志物。盡管ICB治療十分重要，但僅有部分患者受益于ICB治療。因此，鑒定可用于患者分層的ICB生物標志物并指導治療十分重要。PD-L1可以作為第一個ICB生物標志物，已有研究表明ICB對PD-L1高表達患者具有中等療效。目前生物標志物可分為腫瘤細胞相關生物標志物和免疫細胞相關生物標志物兩類。
2014年，研究人員將TMB與接受CTLA-4治療的患者的生存情況相結合。隨后，回顧性研究表明高TMB與臨床生存期較長有關。前列腺癌臨床實驗表明，高TMB與聯合用藥的患者預后較好。在另一方面，免疫細胞浸潤尤其是TILs，在免疫反應中發(fā)揮關鍵作用。免疫細胞數量，表型和空間結構是免疫細胞對抗腫瘤反應重要的因素。大量研究表明，TILs浸潤水平與ICB反應和臨床結果密切相關。此外，基于單細胞測序技術可以鑒定更多的免疫細胞亞群有助于鑒定更多的預后和治療生物標志物。已有研究表明TCF7+記憶樣T細胞改善了黑色素瘤患者抗PD1治療的臨床結果。Krieg等人鑒定到CD14+CD16-HLA-Drhi單核細胞可以預測抗PD-1治療反應。此外，Helmink等人使用CyTOF和單細胞測序揭示黑色素瘤新輔助ICB臨床隊列中B細胞功能狀態(tài)和三級淋巴結構定位。除了適應性免疫細胞外，先天免疫細胞亞群如巨噬細胞，DCs和先天淋巴細胞同樣會影響抗腫瘤免疫和預后。
免疫組學技術的臨床意義
除了TIME中的免疫細胞組成外，空間結構同樣會影響免疫治療的抗腫瘤效果。CODEX用于對高風險和低風險結直腸癌患者不同細胞亞群的成像。通過計算分析構建CN模型，揭示CN的不同功能狀態(tài)和CN之間的通信網絡，表明TIME的空間異質性與臨床結果有關。深度學習模型可以用于分析數字病理切片，用以闡明腫瘤抗原呈遞和腫瘤進化的空間異質性。
預測ACT治療的新抗原。ACT是一種免疫治療方法，將轉基因或同種異體T細胞重新注入患者體內以增強抗腫瘤免疫力。免疫基因組學主要用于識別ACT治療中的腫瘤抗原。TCR T細胞構建腫瘤抗原特異性TCR，用于識別腫瘤相關抗原（TAA），如MAGE和NY-ESO-1等。嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞），主要由來自單克隆抗體的單鏈可變片段（scFv）組成。CAR-T細胞可以識別具有MHC非依賴性模式的腫瘤抗原，直接識別和結合腫瘤細胞上表達的靶向表面分子。盡管臨床試驗表明TCR產生的TAA特異性T細胞可以在黑色素瘤和結直腸癌中引起抗腫瘤反應。然而，新抗原特異性TCR尚未應用于臨床。有一些研究表明T細胞識別對結直腸癌，乳腺癌和膽管癌中免疫基因組學預測腫瘤新抗原的功能。研究人員將T細胞與ACP和T細胞共培養(yǎng)，識別新抗原激活的T細胞并將他們重新注入體內。Tran等人對轉移性膽管癌患者進行WGS鑒定26種體細胞突變。由突變基因組成的串聯小基因被轉錄并轉染到APC中并將新抗原呈遞APC與TIL共培養(yǎng)，終鑒定到抗原特異性CD4+Vb22+T細胞克隆，從而降低上皮癌的進展。然而，使用APC和T細胞共培養(yǎng)的新抗原篩選具有低通量高成本的缺點。Li等人構建了trogocytosis平臺，當TCR結合pMHC，表面標記蛋白從APC轉移到T細胞，可以通過分析標記蛋白陽性細胞鑒定新抗原。
為個性化癌癥疫苗選擇新抗原。來自腫瘤突變的個性化新抗原適合設計疫苗，個性化疫苗在臨床實驗中取得良好效果，如GAPVAC-10和IVAC MUTANOME。免疫基因組學已廣泛應用于臨床研究中疫苗的開發(fā)。一般來說，用于開發(fā)個性化疫苗的新抗原是通過分析腫瘤組織和正常組織的WES和RNA-seq數據并通過NetMHCpan等算法預測有效表位來識別的。使用這種方法，有超過一半的高危黑色素瘤患者在25個月內沒有復發(fā)。
