神奇的手性分子篩研發(fā)獲巨大突破

 上個(gè)世紀(jì)六十年代，出現(xiàn)了一個(gè)怪現(xiàn)象，在短短的幾年時(shí)間內(nèi)，全球范圍內(nèi)有1萬(wàn)多新生嬰兒患上了一種叫做海豹肢癥（形似海豹）的疾病。要知道，海豹肢癥是一種極其罕見(jiàn)的疾病，怎么會(huì)突然大面積爆發(fā)？ 科學(xué)家迅速展開(kāi)大范圍的調(diào)查研究，終發(fā)現(xiàn)罪魁禍?zhǔn)资且粋€(gè)叫做沙利度胺（又名反應(yīng)停）的藥物。反應(yīng)停是上個(gè)世紀(jì)五十年代推出的一種鎮(zhèn)靜劑，由于對(duì)孕婦早期的惡心、嘔吐等妊娠反應(yīng)非常有效，深受廣大婦女的喜愛(ài)。 然而，讓反應(yīng)停的制造商Grünenthal GmbH沒(méi)想到的是，他們生產(chǎn)的反應(yīng)停是一種藥物，也不是一種藥物。當(dāng)然，我們今天不是在討論哲學(xué)問(wèn)題。那這句話是啥意思呢？

海豹肢癥兒童
我們先來(lái)看個(gè)例子。大部分人都有兩只手，雖然都叫手，但是一般人都能明顯感覺(jué)到左手和右手是不同的。我們可以說(shuō)它們長(zhǎng)得一模一樣，但是卻又完全不一樣。因?yàn)樗麄兪晴R面對(duì)稱的，是不能重合的。對(duì)于左撇子而言，左手好使，正常人是右手好使。生活中有些事是左手干，有些事是右手干，反過(guò)來(lái)就別扭，甚至把事情搞砸?？茖W(xué)家把這種現(xiàn)象叫做「手性」。 說(shuō)道這里，你也許已經(jīng)意識(shí)到了，那個(gè)反應(yīng)?？隙ㄒ彩谴嬖凇甘中浴宫F(xiàn)象。確實(shí)，后來(lái)科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)停這種藥在生產(chǎn)的過(guò)程中會(huì)出現(xiàn)兩種呈「手性」對(duì)稱的構(gòu)象。它們不叫左反應(yīng)停和右反應(yīng)停，而是叫R－反應(yīng)停和S－反應(yīng)停。R型有顯著的抑制妊娠反應(yīng)的藥理作用，而S型則會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的至畸形副作用（4）。

反應(yīng)停
這一事件引起了人們對(duì)具有「手性」性質(zhì)的藥物極大的關(guān)注，F(xiàn)DA也對(duì)這類藥物的臨床研究做了明確的規(guī)定。在制藥領(lǐng)域，56％的藥物都具有「手性」特點(diǎn)。這咋辦呢？除非你能證明混在一起沒(méi)有副作用，否則你就得從混合藥物里盡可能踢掉另一種。這就好比，從不計(jì)其數(shù)的豬蹄兒中挑出左蹄兒賣。豬蹄兒好歹有那么大，在「富士康」級(jí)別的流水線上很快就能分揀完了，但是化學(xué)藥物分子那么小，那么多，咋辦。 實(shí)際上對(duì)于手性化合物的分離，一直是化學(xué)領(lǐng)域的熱門課題。雖然目前有多種手性化合物分離的方法，但都費(fèi)時(shí)費(fèi)力，成本昂貴，極大的限制了手性化合物的應(yīng)用。 時(shí)間來(lái)到2017年。今年4月，在加利福利亞理工大學(xué)，由 Mark E． Davis教授帶領(lǐng)的一組國(guó)際研究人員成功的研發(fā)出世界上個(gè)手性分子篩（1）。這一發(fā)現(xiàn)無(wú)疑在化學(xué)和生物學(xué)領(lǐng)域開(kāi)辟了新的研究領(lǐng)域，并將廣泛運(yùn)用于制藥公司和其他的化工企業(yè)。這一發(fā)現(xiàn)將極大的提高手性化合物的市場(chǎng)占有率。

Davis教授
Davis教授發(fā)明的這個(gè)篩子到底有多厲害，我們暫且不表。先說(shuō)說(shuō)為什么同樣的化學(xué)組成卻能形成空間不同的兩種結(jié)構(gòu)？
當(dāng)碳原子在形成有機(jī)分子時(shí)有時(shí)會(huì)與四個(gè)基團(tuán)相連接，碳原子連接四個(gè)基團(tuán)形成空間三維結(jié)構(gòu)。當(dāng)這四個(gè)基團(tuán)都不同時(shí)它會(huì)形成兩種分子結(jié)構(gòu)，這兩種分子關(guān)于鏡面對(duì)稱，卻不能重合。也就是說(shuō)這兩種分子結(jié)構(gòu)代表了兩種不同的物質(zhì)。由于這兩種物質(zhì)在三維空間內(nèi)無(wú)論怎么做都不能讓它們重合，就像人的左右手一樣，因此人們將這兩種物質(zhì)稱為「手性」分子，這兩種物質(zhì)在物理性質(zhì)上幾乎相同，但是在化學(xué)性質(zhì)上卻相去甚遠(yuǎn)（2）。

手性分子
其實(shí)「手性」離我們并不遠(yuǎn)。對(duì)于「手性」化合物的有記載的研究早可以追溯到1848年。在1848年之前，人們并不知道光學(xué)異構(gòu)體以及外消旋體（兩種異構(gòu)「手性」分子的等量混合物）的存在，更不知道如何將外消旋體中的兩種光學(xué)異構(gòu)體分開(kāi)。然而1848年法國(guó)化學(xué)家，生物學(xué)家路易斯巴斯德在釀酒的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了一種叫酒石酸銨鈉的化合物，并且在28攝氏度下結(jié)晶過(guò)程中產(chǎn)生了晶型完全不同的兩種結(jié)晶，之后他便來(lái)測(cè)量這兩種晶型的旋光度，結(jié)果一種結(jié)晶產(chǎn)生向右的偏振光，一種結(jié)晶產(chǎn)生向左的偏振光，而將這兩種晶體等量混合后失去旋光活性。因此巴斯德是發(fā)現(xiàn)「手性」的人（3）。

巴斯德與酒石酸晶體
然而，人們花了近一個(gè)世紀(jì)才發(fā)現(xiàn)「手性」在動(dòng)植物，農(nóng)業(yè)，化工以及藥學(xué)中起到了非常重要的作用。所有的蛋白質(zhì)，酶，核酸一部分的生物堿和激素都是「手性」化合物。與人工合成的手性產(chǎn)物相比，所有天然的「手性」物質(zhì)都是單一的光學(xué)異構(gòu)體，比如，所有自然界的氨基酸都是有左旋光性的，而所有天然的糖都是具有右旋光性的，這與動(dòng)植物體內(nèi)的所有酶，受體等都具有高度的立體選擇性相關(guān)（4）。 盡管這些異構(gòu)體具有相同的化學(xué)組成，但是大部分外消旋體藥物中的兩種光學(xué)異構(gòu)體在藥理作用，毒性，代謝上有顯著的差異。單一異構(gòu)體藥物的使用，往往比外消旋的混合物的使用效果更好，毒性更低，患者依從性也更好。例如，常用的心血管藥物β腎上腺素受體阻斷劑普萘洛爾，左旋異構(gòu)體比右旋異構(gòu)體的活性高出了100倍，常用的治療帕金森病的藥左旋多巴，其右旋異構(gòu)體會(huì)造成不可耐受的副作用（5）。 因此，對(duì)外消旋體藥物的拆分的或者直接合成單一的對(duì)映異構(gòu)體對(duì)于制藥工業(yè)，化工業(yè)等就顯得格外重要。目前用于手性藥物拆分的主要的方式就是高效液相色譜法（HPLC）。而單一對(duì)映異構(gòu)體的合成主要通過(guò)不對(duì)稱合成來(lái)實(shí)現(xiàn)。2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)就授予了三位致力于手性催化氫化的科學(xué)家，威廉·諾爾斯，他發(fā)現(xiàn)可以使用過(guò)渡金屬來(lái)對(duì)手性分子進(jìn)行氫化反應(yīng)，以獲得具有所需鏡像形態(tài)的終產(chǎn)品。野依良治進(jìn)一步完善了用于氫化反應(yīng)的手性催化劑的工藝。而巴里·夏普萊斯開(kāi)發(fā)出了用于氧化反應(yīng)的手性催化劑。  

三位諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)獲得者
「手性」分子篩的發(fā)現(xiàn)將有望極大降低單一對(duì)映異構(gòu)體藥物的生產(chǎn)成本，使其在藥品市場(chǎng)中占據(jù)主導(dǎo)地位。通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)，研究人員通過(guò)使用有機(jī)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑與無(wú)機(jī)組分進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)生結(jié)晶的有機(jī)無(wú)機(jī)復(fù)合材料。之后去除有機(jī)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑，產(chǎn)生各種應(yīng)用（催化，分離，離子交換和吸附等）所需的，與有機(jī)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑空間結(jié)構(gòu)相關(guān)的直徑小于2nm的耐高溫，耐水解的微孔（6）。 這些小孔是「手性」分子篩發(fā)揮作用的關(guān)鍵部位。其實(shí)分子篩就相當(dāng)于一個(gè)過(guò)濾器。在分子篩內(nèi)部的數(shù)百萬(wàn)個(gè)小孔內(nèi)，只有與有機(jī)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑大小，結(jié)構(gòu)相似的化合物才能進(jìn)入小孔內(nèi)，被保留，而其他化合物被洗脫掉，從而達(dá)到分離的效果。因此通過(guò)改變有機(jī)結(jié)構(gòu)導(dǎo)向劑的結(jié)構(gòu)以及在無(wú)機(jī)材料上添加不同的催化劑，可以生產(chǎn)各種不同的分子篩，提供形狀選擇性能，并且與包含催化活性位點(diǎn)相結(jié)合，能夠產(chǎn)生無(wú)數(shù)高選擇性的化學(xué)反應(yīng)。從而人們可以低成本生產(chǎn)所需要的左旋對(duì)映異構(gòu)體，右旋對(duì)映異構(gòu)體或者消旋體（6）。 總而言之，「手性」分子篩不僅可以用于單一對(duì)映異構(gòu)體的合成，也能用與外消旋體的拆分，而且還能重復(fù)使用，能大限度的降低制藥產(chǎn)業(yè)，化工產(chǎn)業(yè)等的成本。未來(lái)藥品市場(chǎng)一定屬于單一對(duì)映異構(gòu)體藥物。