Cell子刊：這個酶有望成為抗衰老新靶點

近，日本熊本大學(xué)的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了一種阻止細(xì)胞衰老的酶及其作用機(jī)制。他們發(fā)現(xiàn)，調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖和基因轉(zhuǎn)錄的SETD8酶的水平一旦降低，便會導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)衰老的特征。這一成果發(fā)表于近期的《細(xì)胞》子刊《Cell Reports》。

▲文章通訊作者M(jìn)itsuyoshi Nakao教授（圖片來源：熊本大學(xué)官網(wǎng)）
在體內(nèi)，許多類型的細(xì)胞會隨著分裂能力的降低而終停止增殖，即發(fā)生細(xì)胞衰老，這被認(rèn)為與人的衰老過程和壽命相關(guān)的重要因素。雖然人們已知一些細(xì)胞衰老的后果，但其機(jī)制仍然沒有被很好地了解。
一些特定的有害因素會促成細(xì)胞衰老。當(dāng)基因組DNA被物理因素（如輻射）或作用于DNA的化學(xué)物質(zhì)損傷時，脅迫誘導(dǎo)的細(xì)胞衰老便會發(fā)生。此外，當(dāng)細(xì)胞開始癌變時，細(xì)胞衰老也可能發(fā)生，以防止出現(xiàn)癌癥。不幸的是，隨著年齡增長，人會更容易生病，這使得適當(dāng)?shù)乜刂七@一特定的細(xì)胞功能變得十分重要。
衰老細(xì)胞常具有肥厚和扁平形態(tài)，并失去增殖能力。然而，衰老細(xì)胞并不是不活躍。近年來，衰老細(xì)胞已被發(fā)現(xiàn)可分泌多種蛋白質(zhì)，有時會通過作用于周圍細(xì)胞而促進(jìn)慢性炎癥以及癌變。細(xì)胞衰老被認(rèn)為是導(dǎo)致全身衰老現(xiàn)象的原因。目前已有報道顯示，當(dāng)去除小鼠的衰老細(xì)胞后，全身性的衰老可被抑制。換句話說，如果我們能調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老，也就有望控制全身衰老。

▲增殖中（左）和衰老（右）的人成纖維細(xì)胞（圖片來源：《Clinical & Translational Oncology》）

熊本大學(xué)的團(tuán)隊從表觀遺傳學(xué)的角度研究細(xì)胞衰老的機(jī)制。他們以體外培養(yǎng)的人成纖維細(xì)胞為實驗對象，尋找與衰老相關(guān)的因素，發(fā)現(xiàn)SETD8酶能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞衰老過程。SETD8酶本身是甲基轉(zhuǎn)移酶，其對組蛋白H4上的第20賴氨酸位點（H4K20）進(jìn)行甲基化。
正常細(xì)胞在分裂許多次后會停止增殖，即發(fā)生增殖性衰老。此外，原癌基因被激活時，細(xì)胞衰老也可能發(fā)生，以防止癌變，即發(fā)生原癌基因誘導(dǎo)的衰老。研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)生上述兩種衰老過程時，SETD8酶在細(xì)胞中的活性水平顯著降低。當(dāng)他們采用RNA干擾對人成纖維細(xì)胞中的SETD8基因進(jìn)行敲除，則會誘導(dǎo)出典型的細(xì)胞衰老特征，如細(xì)胞增殖減慢。此外，使用藥物抑制SETD8酶的活性同樣會誘導(dǎo)出類似的細(xì)胞衰老過程。換句話說，SETD8具有預(yù)防細(xì)胞衰老的作用。

▲SETD8酶對細(xì)胞衰老的調(diào)控（圖片來源：《Cell Reports》）

接著，研究人員全面分析當(dāng)SETD8酶的活性水平降低后，衰老細(xì)胞中的基因表達(dá)變化。結(jié)果顯示，這時參與細(xì)胞衰老的基因的表達(dá)顯著增加，特別是與蛋白質(zhì)合成有關(guān)的核糖體蛋白質(zhì)和RNA的基因，以及抑制細(xì)胞增殖的蛋白質(zhì)的基因。這表明，SETD8通過基因表達(dá)調(diào)節(jié)，促進(jìn)衰老細(xì)胞中的蛋白質(zhì)合成和生長停滯。
此外，衰老細(xì)胞需要大量的能量供應(yīng)來維持其細(xì)胞功能，包括蛋白質(zhì)合成和分泌。之前研究顯示，衰老細(xì)胞線粒體中的能量產(chǎn)生顯著增加。在這一工作中，研究人員發(fā)現(xiàn)，線粒體的活性受SETD8調(diào)節(jié)；在SETD8活性水平被下調(diào)的細(xì)胞中，核仁和線粒體顯著發(fā)育，線粒體中的氧化磷酸化增加。因此，細(xì)胞衰老及其相應(yīng)的代謝活動可被SETD8的下調(diào)而促進(jìn)。
這項研究表明，SETD8可防止細(xì)胞衰老。該結(jié)果將有助于理解衰老的機(jī)制，并指導(dǎo)開發(fā)控制細(xì)胞衰老的方式。
參考資料
[1] The SETD8/PR-Set7 Methyltransferase Functions as a Barrier to Prevent Senescence-Associated me[x]tabolic Remodeling

[2] Cellular senescence prevented by the SETD8 enzyme