藥物設(shè)計的新“導(dǎo)航”——中子晶體學(xué)

子晶體學(xué)是X射線晶體學(xué)一個重要的補(bǔ)充，它提供了生物分子中氫原子的細(xì)節(jié)和質(zhì)子的位置。此外，中子是一個非破壞性的探頭，由此產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)是在室溫下進(jìn)行無輻射損傷。氫鍵網(wǎng)絡(luò)，水分子的取向和質(zhì)子化狀態(tài)的信息，和疏水性和靜電相互作用的細(xì)節(jié)一起，可有助于更好地理解許多生物過程，如酶重要機(jī)制的證明，并且可以幫助基于結(jié)構(gòu)導(dǎo)向的藥物設(shè)計。
首先應(yīng)用于臨床藥物研究的中子結(jié)晶學(xué)研究是乙酰唑胺（AZM），磺酰胺，其以高親和力與人類碳酸酐酶同種型II結(jié)合。人類碳酸酐酶（HCA）是鋅金屬酶以HCO3-和H的形式催化CO2和H2O的相互轉(zhuǎn)換，對許多生理過程，是包括呼吸，分泌液和pH調(diào)節(jié)的一個重要反應(yīng)。HCA同型酶可用于治療各種疾病，如青光眼和癲癇，是突出的臨床目標(biāo)。HCA II是12具有催化活性同種型之一，并且由于它們之間的序列保守性，其它亞型出現(xiàn)時存在實(shí)質(zhì)性的脫靶結(jié)合，減少藥物的效率和引起副作用。因此，有必要設(shè)計有效的HCA特定同種型藥物。已被確定有超過400個結(jié)構(gòu)為HCA II的X射線晶體，其中一半是與抑制劑結(jié)合的，盡管有大量的X射線結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，但關(guān)于蛋白質(zhì)和溶劑的H原子位置和結(jié)合的抑制劑的電子狀態(tài)等關(guān)鍵細(xì)節(jié)對HCA II /乙酰唑胺復(fù)合物是缺失的。
在IUCrJ [Aggarwal et al.（2016）〕的9月刊中，McKenna的和他的同事描述了HCAⅡ的X射線和中子晶體學(xué)研究中的與抑制劑methoazolamide（MZM）復(fù)合物，補(bǔ)充了缺少的氫鍵的細(xì)節(jié)和疏水相互作用，并確定了MZM電子狀態(tài)。然后，他們比較了AZM和MZM的結(jié)合在室溫的中子結(jié)構(gòu)以及在結(jié)合焓的術(shù)語和藥物熵貢獻(xiàn)結(jié)合，這表明在MZM的情況下疏水力也許彌補(bǔ)了廣泛的氫鍵網(wǎng)絡(luò)的缺失。
過去的幾年中，越來越多的中子結(jié)構(gòu)補(bǔ)充于蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫，其中包括一批酶-藥物復(fù)合物。雖然中子結(jié)構(gòu)的總體數(shù)量還比較少，用中子晶體學(xué)解釋使用其他技術(shù)仍然難以實(shí)現(xiàn)問題的例子越來越多。