高血壓相關(guān)的骨折與鈣通道阻滯劑

        近年來,我國>60歲人群中高血壓的發(fā)病率為⒆%[1],數(shù)量超過⑽00萬,居世界各國首位。文獻報道,我國>~hÔ歲人群骨折總患病率為冗6%[2]。由此可見,高血壓和骨折均是老年人中的常見病,且嚴重危害著公共健康。鈣通道阻滯劑(CCB)類藥物是老年高山L壓治療的常用藥物之一,一項關(guān)于CCB類藥物與骨折風(fēng)險關(guān)系的較大規(guī)模的病例對照研究表明:CCB類藥物與骨折風(fēng)險降低相關(guān)L3∶。
        那么,CCB類藥物能否在降壓的同時作用于高血壓相關(guān)的骨折呢?我們通過近年相關(guān)研究的復(fù)習(xí),探討高血壓相關(guān)的骨折和CCB的關(guān)系。 
        一、高血壓與骨折目前高血壓和骨折之間的相關(guān)性受到高度關(guān)注:Cappucco等[4]的大樣本前瞻性研究,對美國36%名白種老年婦女(平均年齡"歲)進行系統(tǒng)研究,結(jié)果表明,當(dāng)對年齡、初始骨密度、體重及其變化、是否吸煙及規(guī)律應(yīng)用激素替代療法等因素調(diào)整后,股骨頸中骨流失率隨著基線血壓增加而增加,血壓的升高可能增加髖部骨折風(fēng)險。
        Ⅴcstcrgaard等對全國124甾5例骨折患者和373%2例年齡和性別相匹配的對照人群進行病例對照研究,結(jié)果顯示,高血壓與短期和長期骨折風(fēng)險的增加均相關(guān),與髖部骨折、前臂骨折、脊椎骨折的風(fēng)險的增加有統(tǒng)計學(xué)意義。高血壓與骨折可能通過以下機制相互影響:(1)高血壓通過增加腎臟尿鈣排泄,引起繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進,終造成骨礦質(zhì)含量減少和骨質(zhì)疏松。(2)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)通過收縮血管、增加血容量使血壓升高,同時通過cAMP信號途徑調(diào)節(jié)成骨細胞中Cbfa1的表達,進而刺激破骨細胞激活、分化、成熟,導(dǎo)致骨形成和再吸收的失衡。(3)交感神經(jīng)系統(tǒng)可能通過成骨細胞上的受體對骨代謝有負性調(diào)節(jié)作用,高血壓患者交感神經(jīng)活性增強,抑制患者的骨形成并促進骨吸收?？傊?高血壓可能導(dǎo)致骨代謝異常,從而導(dǎo)致骨折風(fēng)險的增加.

        二、高血壓相關(guān)的骨折與降壓藥高血壓是心血管事件的主要危險因素,文獻報道許多降壓藥物與降低骨折風(fēng)險存在相關(guān)性:9].Wiens等[⒑J納人笱篇降壓藥物對骨折影響的觀察性研究進行薈萃分析顯示:噻嗪類利尿劑降低骨折的風(fēng)險,非噻嗪類利尿劑不降低風(fēng)險,β受體阻滯劑和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)均降低骨折的風(fēng)險,α受體阻滯劑對降低骨折風(fēng)險差異無統(tǒng)計學(xué)意義?！韑omon等[9]對患有高血壓的)甾歲人群進行隊列研究,共納入376“1例受試者。
        結(jié)果顯示,噻嗪類利尿劑顯著降低骨折的風(fēng)險,血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)降低骨折風(fēng)險,襻利尿劑增加骨折風(fēng)險,而且均與劑量有關(guān)。ACEI、β受體阻滯劑未顯示降低骨折風(fēng)險。由于這些降壓藥的降壓機制不同,對骨代謝的影響機制也可能不盡相同。ACEI和ARB可阻斷血管緊張素Ⅱ的生成及拮抗其受體,降壓的同時維持骨形成和骨再吸收的平衡["l,降低骨折風(fēng)險。β受體阻滯劑通過抑制交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性來抑制骨分解代謝[7],同時可促進骨骼的同化作用[⒓],增加骨密度,減少骨折發(fā)生的風(fēng)險c噻嗪類利尿劑能夠增加尿鈣吸收,減少尿鈣排泄[:],同時通過對成骨樣細胞的直接作用使骨形成增加14,使骨折風(fēng)險降低。襻利尿劑通過增加尿鈣排出,減少鈣的吸收,從而降低骨密度,增加骨折發(fā)生的機會.

        三、高血壓相關(guān)的骨折與鈣通道阻滯劑CCB可選擇性阻滯鈣離子經(jīng)鈣通道進人細胞內(nèi),使細胞內(nèi)鈣離子濃度降低,引起各組織系統(tǒng)的平滑肌松弛,減輕缺血性細胞的毒性反應(yīng)。 
        1.鈣影響高血壓相關(guān)的骨折的可能機制:文獻報道高血壓與骨質(zhì)疏松具有相關(guān)性,普遍認為兩者的發(fā)生機制是由于鈣離子平衡失調(diào)導(dǎo)致鈣代謝紊亂。鈣離子在高血壓相關(guān)的骨質(zhì)疏松性骨折中作用的可能機制如下:高血壓病人尿鈣排出增多,血清離子鈣水平降低,導(dǎo)致繼發(fā)性甲狀旁腺激素增多。促進骨和腸對鈣的吸收,出現(xiàn)骨鈣減少,即所謂的鈣“遷徙”現(xiàn)象,造成骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松患者鈣丟失嚴重,細胞內(nèi)、外的鈣離子可能失衡,進而增強全身阻力血管平滑肌的收縮,增加血管阻力,這些因素都可能與高血壓的發(fā)生有關(guān)。由于鈣在體內(nèi)平衡失調(diào),長期的高血壓加重骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松反過來又使血壓升高,兩者惡性循環(huán),終導(dǎo)致骨質(zhì)疏松患者骨折的幾率增加。 
        2.CCB對高血壓相關(guān)的骨折的作用:R句nmark等[3]對38808例使用CCB類藥物受試者評估骨折風(fēng)險,其中骨折組有103例患者9對照組有"M5例患者,根據(jù)年齡和性別對結(jié)果進行調(diào)整。結(jié)果表明:CCB類藥物與任意骨折風(fēng)險的降低相關(guān),并且也降低髖部骨折風(fēng)險,但對前臂骨折風(fēng)險無影響,僅在脊柱骨折中發(fā)現(xiàn)具有量效關(guān)系。Nlshiya研究表明貝尼地平增加骨礦物質(zhì)含量,提示對骨代謝有積極作用,可能減少骨折的風(fēng)險,而氨氯地平及硝苯地平卻沒有此作用。Zofk"莒和Kanchela[16]報道,11例服用硝苯地平的女性平均用藥3年,與對照組比較,骨密度(包括腰24、股骨、橈骨),骨代謝指標(biāo)及調(diào)節(jié)激素差異均無統(tǒng)計學(xué)意義,兩組間骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)生風(fēng)險無明顯區(qū)別。和渝斌等進行一項硝苯地平對老年人高血壓患者骨質(zhì)密度的影響的隨機對照試驗,結(jié)果表明長期口服硝苯地平對老年男性高血壓病患者骨質(zhì)密度無明顯影響,未增加高血壓患者的骨質(zhì)疏松及骨折發(fā)病率。
        還有一些不同的看法,降壓藥物對骨折治療療效的觀察性研究的薈萃分析中納入了1篇有關(guān)CCB對骨折風(fēng)險評價的文獻[10J,結(jié)果顯示CCB與股骨頸骨折相關(guān),能增加骨折風(fēng)險。國際藥理聯(lián)合會將CCB分為=類:I類是選擇性作用于L型鈣通道的藥物,Ⅱ類是作用于T、N、P型鈣通道的藥物,Ⅲ類是非選擇性鈣通道阻滯劑。不同類型藥物對不同組織選擇性不同,因此可能產(chǎn)生不同的作用。
        其中重要、應(yīng)用廣泛的為L型鈣通道的藥物,主要作用于平滑肌、心、腦等部位:由于鈣離子不僅存在于血管平滑肌及肌肉細胞膜上,而且也存在于骨骼細胞中c因此,CCB類藥物不僅可以作用于心腦血管系統(tǒng),而且也同時作用于骨骼細胞。研究表明,成骨細胞及破骨細胞上均存在鈣通道,而且這些細胞上的鈣通道與心肌細胞上鈣通道相似,均為I型電壓依賴性通道,可被鈣拮抗劑阻滯[18]。兩者不同的是肌細胞上鈣通道反應(yīng)快,而骨骼細胞上鈣通道反應(yīng)較慢。長期服用CCB,在減輕患者血管細胞鈣負荷,降低血管張力的同時,也可作用于骨細胞上的鈣通道,影響骨骼的鈣代謝。 
        四、總結(jié)與展望研究表明,高血壓可能與骨質(zhì)疏松及骨折相關(guān),因此,治療高血壓可能同時使骨質(zhì)疏松治療獲益,減少骨折風(fēng)險。CCB類藥物臨床療效確切,副作用相對較少,在高血壓治療中占據(jù)重要位置,降壓同時也作用于鈣通道,可能進一步影響骨代謝,對骨質(zhì)疏松及骨折產(chǎn)生影響。目前,CCB對高血壓相關(guān)的骨折作用的相關(guān)研究結(jié)論不一致,具體影響機制尚不明確,且缺乏大規(guī)模的臨床試驗證據(jù)?？紤]到可能受基礎(chǔ)病態(tài)、疾病狀態(tài)、不同藥物類型以及研究方法等多因素限制,所以高血壓相關(guān)的骨折與CCB之間的關(guān)系還需更多更深人的研究來證明。 
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