非診斷試驗(yàn)單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的評(píng)價(jià)方法

         隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)通過隨機(jī)分組和設(shè)立對(duì)照來減少試驗(yàn)可能發(fā)生的偏倚，提高試驗(yàn)質(zhì) 世。由于隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)的要求嚴(yán)格、科學(xué)性強(qiáng)，研究證據(jù)可靠，現(xiàn)已被廣泛推崇。然而，由 于醫(yī)療器械具有一些特殊性，往往并小適用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，比如，所研究的器械無法進(jìn)行}l濁 操作，受試者不能依從隨機(jī)化分組方案等。 近年來，非隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)越來越受到重視，其中，目標(biāo)值法在醫(yī)療器械非隨機(jī)對(duì)照臨瞇試 驗(yàn)中應(yīng)用特別多，在美剛FDA對(duì)醫(yī)療器械審評(píng)中，目標(biāo)值法在某些醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的應(yīng)用已被認(rèn)_n』，井將其作為RCT不適合時(shí)的替代方法之一。本章將具體介紹單組目標(biāo)值法的應(yīng)用步驟，試驗(yàn)假設(shè)、樣本址的確定及日標(biāo)值呵信區(qū)間的估計(jì)。

         一、方法介紹

         美國(guó)FDA對(duì)日標(biāo)值(ob[x]jective performance criteria，OPC)的定義為：從大量歷史數(shù)據(jù)庫 （如，文獻(xiàn)資料或歷史記求）的數(shù)據(jù)中得到的一系列可被廣泛認(rèn)可的性能標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)可以作為說明某些器械的安全性或有效性的替代指標(biāo)或臨床終點(diǎn)。通常目標(biāo)值由靶值( target)和單側(cè)可信區(qū)間界限（通常為95%單側(cè)可信區(qū)間界限）組成，其中，單側(cè)可信區(qū)問界限為重要，近 些年來，有時(shí)僅用單側(cè)可信間界限表示。 
         對(duì)于某些器械，如果存在本研究領(lǐng)域臨床認(rèn)可的、國(guó)內(nèi)外的該器械的主要療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)及其評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，那么可以此評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)作為目標(biāo)值，并根據(jù)該目標(biāo)值|1算臨床試驗(yàn)所需樣本量，進(jìn)行符合該目標(biāo)值的單組試驗(yàn)。 試驗(yàn)結(jié)果的評(píng)價(jià)．同樣應(yīng)采用主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的點(diǎn)估汁值和單側(cè)可信區(qū)間，并將他們與相應(yīng)門標(biāo)值進(jìn)行比較。一般要求點(diǎn)估計(jì)值及其單側(cè)可信區(qū)問界限均分別不低于（或不高于）()PC的靶值和單側(cè)可信區(qū)間界限。但通常，更側(cè)重單側(cè)可信區(qū)間界限間的比較，如果單側(cè)可信區(qū)間 界限不低于（或不高于）()PC的單側(cè)町信區(qū)間界限，即可認(rèn)為醫(yī)療器械的有效性（或安全性）達(dá)標(biāo)。

         二、應(yīng)用步驟

         應(yīng)用目標(biāo)值法進(jìn)行臨床試驗(yàn)的基本步驟為：

         1．根據(jù)臨床專業(yè)知識(shí)確定研究器械的主要療效／安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。

         2．根據(jù)歷史數(shù)據(jù)或?qū)徳u(píng)機(jī)構(gòu)，明確本研究領(lǐng)域臨床認(rèn)可的、國(guó)內(nèi)／國(guó)外的療效，‘安全 性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如FDA/SFDA指導(dǎo)原則、ISO標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)標(biāo)或部標(biāo)等規(guī)范或指南）．并以此作為皇要評(píng)價(jià)指標(biāo)的目標(biāo)值。 3根據(jù)日標(biāo)值確定該臨床試驗(yàn)所需的樣本世，即受試者人數(shù)。

         4．所有受試者接受該醫(yī)療器械的治療或檢查，觀察其有效性和安全性指標(biāo)。

         5．估計(jì)主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的單側(cè)95%可信區(qū)間，并與目標(biāo)值進(jìn)行比較，得出結(jié)論
         三、檢驗(yàn)假設(shè)與統(tǒng)計(jì)分析
         應(yīng)用目標(biāo)值法的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)是將主要指標(biāo)的單側(cè)95%可信區(qū)間與目標(biāo)值進(jìn)行比較的單組試驗(yàn)，其分析的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)往往為二分類變撞（例如，驗(yàn)證射頻消融導(dǎo)管的即刻手術(shù)成功率>85%），此時(shí)，可將該類臨床試驗(yàn)視為單樣本率與已知總體率的比較研究，故其檢驗(yàn) 假設(shè)為：
 

         式中，α為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，常取雙側(cè)0. 05或單側(cè)0 .025;1-β為檢驗(yàn)效能，一般取值80%;P0為OPC的95%可信區(qū)間界限值；P為預(yù)期主要終點(diǎn)的發(fā)生率；Z1-α和Z1-β為標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)分布的分位數(shù)。值得注意的是，當(dāng)數(shù)據(jù)來自人數(shù)有限的總體時(shí)，需對(duì)樣本量的估計(jì)值進(jìn)行調(diào)整，即n’=nN／(n+N)，其中n’為調(diào)整后的樣本量估計(jì)值，”為通過公式求得的樣本量估計(jì)值，N為總體的人數(shù) 當(dāng)P或P0接近0或1時(shí)，Dixon，Massey (1983)和Chernick，Liu (2002)提出，應(yīng)基于累 積二項(xiàng)分布汁算檢驗(yàn)效能，再由預(yù)期的檢驗(yàn)效能反推所需樣本量。在計(jì)算樣本量時(shí)，先設(shè)定樣 本量初始值，然后根據(jù)檢驗(yàn)水準(zhǔn)α和二項(xiàng)分布B(n，P0)得到拒絕域，再由拒絕域和二項(xiàng)分布B

         式中，p為預(yù)期的主要評(píng)價(jià)指標(biāo)均值。μ0為OPC單側(cè)95%可信區(qū)間界限；σ為預(yù)期的總體標(biāo)準(zhǔn)差。在計(jì)算樣本量時(shí)，一般先設(shè)定樣本量初始值，然后迭代樣本量直到所得的檢驗(yàn)效能滿足條件為止。此時(shí)的樣本量，即研究所需的樣本量對(duì)于部分定性指標(biāo)和定量指標(biāo)的樣本量估計(jì)，需要不斷迭代來計(jì)算，如果手工計(jì)算會(huì)非常復(fù)雜。隨著計(jì)算機(jī)技術(shù)的發(fā)展，可應(yīng)用樣本量計(jì)算的專業(yè)軟件，如nQuery，PASS等，進(jìn)行估 計(jì)，也可用SAS軟件編程來估算樣本量。 2可信區(qū)間的估計(jì)區(qū)間估計(jì)是按預(yù)先給定的概率(1-α)所確定的包含未知總體參數(shù)的 一個(gè)范圍，該范圍稱為參數(shù)的可信區(qū)間或置信區(qū)間(confidence interval，CI)，其含義為：如果能進(jìn)行重復(fù)抽樣試驗(yàn)，平均有1-α（如95%）的可信區(qū)間包含了總體參數(shù)；預(yù)先給定的概率1-α稱為可信度或置信度(confidence level)，常取雙側(cè)0.05或單側(cè)0.025。可信區(qū)間通常由兩個(gè) 可信界限(confidence limit，CL)構(gòu)成，其中較小的值是可信下限(lower limit，L)，較大的值是可信上限(upper limit，U)，一般表示為(L，U)。 (l)定性指標(biāo)：對(duì)于定牲資料，可根據(jù)np(l-p)的大小，采用近似正態(tài)法或精確二項(xiàng)分布法來估計(jì)可信區(qū)間，其中，”為病例數(shù)，尸為試驗(yàn)得到的主要終點(diǎn)發(fā)生率。 當(dāng)nP(l-P)>5時(shí)，采用正態(tài)近似法，根據(jù)“分布可得主要終點(diǎn)發(fā)生率的單側(cè)1-α可信區(qū) 間為：

         四、實(shí)例分析

         某臨床試驗(yàn)欲駘證某射頻消融導(dǎo)管的有效性和安全性，由于射頻消融導(dǎo)管技術(shù)成熟風(fēng)險(xiǎn) 可控，在臨床的應(yīng)用較為廣泛，其預(yù)期療效相對(duì)明確，所以采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)。 美國(guó)FDA有相關(guān)產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則（見Cardiac Ablation Catheters Generic Ar— rhythmia indications for Use; Guidance tor Industry)，其中明確規(guī)定了酸類產(chǎn)品的主要療效 評(píng)價(jià)指標(biāo)為：即刻手術(shù)成功率和術(shù)后3-6個(gè)月隨訪時(shí)的成功率。

         且規(guī)定射頻消融導(dǎo)管的評(píng)價(jià)

         標(biāo)準(zhǔn)為：即刻手術(shù)成功率的95%可信區(qū)間下限必須>85%；術(shù)后3-6個(gè)月隨訪時(shí)的成功率的95%可信區(qū)間下限必須>80%。 以指導(dǎo)原則規(guī)定的成功率的95%可信區(qū)間F限作為目標(biāo)值，如果通過臨床驗(yàn)證試驗(yàn)，證明試驗(yàn)產(chǎn)品的成功率的95%可信區(qū)間下限達(dá)到并超過卜述日標(biāo)他，則可以認(rèn)為該射頻消融導(dǎo)管能夠滿足臨床應(yīng)用的要求。接下來以主要評(píng)價(jià)指標(biāo)之一的即刻手術(shù)成功率為例，給出樣本 量和可信區(qū)間估計(jì)的過程。

         1．建立檢驗(yàn)假設(shè)，確定檢驗(yàn)水準(zhǔn)

         其中，P為試驗(yàn)預(yù)期射頻消融導(dǎo)管的即刻手術(shù)成功率（預(yù)期能達(dá)到95%），P0為OPC95%可信區(qū)間下限僮(規(guī)定為85%)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)n取單側(cè)0. 025。

         2.確定試驗(yàn)所需樣本量驗(yàn)預(yù)期射頻消融導(dǎo)管的即刻手術(shù)成功率為95%，OPC的可信 區(qū)間下限為85%。由于P和P0較接近1，當(dāng)檢驗(yàn)水準(zhǔn)取單側(cè)0.025，檢驗(yàn)效能取80%時(shí)，根據(jù)累積二項(xiàng)分布法得出，本試驗(yàn)至少需要人選受試者79例；考慮研究過程中大可能出現(xiàn)20%的脫落率，故本研究預(yù)計(jì)人選患者99例。根據(jù)計(jì)算公式，用SAS統(tǒng)I1軟什編稚宴現(xiàn)樣本量的

         4.結(jié)果解釋 
         統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示，該射頻消融導(dǎo)管的即刻手術(shù)成功率的單側(cè)95%可信區(qū)間下限值為91%，達(dá)到并超過目標(biāo)值85%，可以認(rèn)為該射頻消融導(dǎo)管能夠滿足臨床應(yīng)用的要求。

         五、單組目標(biāo)設(shè)計(jì)方法的適用條件
         1．低風(fēng)險(xiǎn)、成熟的產(chǎn)品 目標(biāo)值法由于沒有對(duì)照組，因此無法與市場(chǎng)同類產(chǎn)品對(duì)比，不能得到臨床實(shí)踐的廣泛認(rèn)可，因此僅適用于低風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，手術(shù)成功率必須高于90%，在試驗(yàn)進(jìn)行前與進(jìn)行過程中，需要反復(fù)與SFDA及臨床專家、統(tǒng)計(jì)專家進(jìn)行論證。

         2．目標(biāo)值的確診需要獲得充分的支持臨床試驗(yàn)應(yīng)用單組目標(biāo)值法的關(guān)鍵是確定目標(biāo)值。目標(biāo)值應(yīng)由大樣本數(shù)據(jù)扛總得到，有足夠多的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的支持，且單側(cè)可信區(qū)間界限值應(yīng)被臨床業(yè)界廣泛認(rèn)可和接受．必須為國(guó)內(nèi)／國(guó)外的療效／安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（如：FDA/SFDA指導(dǎo)原則、ISO標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)標(biāo)或部標(biāo)等規(guī)范或指南）。

         3．保證試驗(yàn)樣本量充足在試驗(yàn)設(shè)計(jì)階段，要準(zhǔn)確地估計(jì)樣本量，保證具有充足的檢驗(yàn) 效能。此外，與隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)相比，目標(biāo)值法的優(yōu)點(diǎn)是需要的樣本量少。雖然目標(biāo)值法使得醫(yī) 療器械臨床試驗(yàn)簡(jiǎn)單易行，但試驗(yàn)前期工作需要搜集大量的同類產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)結(jié)果資料，來 確定可被廣泛接受的目標(biāo)值。

         4．充分了解試驗(yàn)的影響因素目標(biāo)值法不設(shè)立對(duì)照組，無法調(diào)整非處理因素對(duì)結(jié)果的影 響，所以在解釋上帶來一定困難。研究結(jié)果的解釋必須限定在某些特定條件之下。如受試者 的人選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)必須明確，如果年齡、性別、疾病嚴(yán)重程度發(fā)生改變，臨床試驗(yàn)結(jié)果也會(huì)隨之改變；醫(yī)院的醫(yī)療及護(hù)理水平的高低也會(huì)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成一定影響。這不僅要求臨床試 驗(yàn)的質(zhì)量控制要嚴(yán)格，也要求確定目標(biāo)值時(shí)要充分考慮到各種因素的影響。