非診斷試驗(yàn)中的多重比較----定性資料的多重比較

        對于結(jié)局變量為定型變量的多個平行組設(shè)計，兩兩比較的方法有很多種，這里著重介紹 R×2、R×C列聯(lián)表資料兩兩比較的些方法，并給出一些SAS程序供讀者參考。

        （一）R×2列聯(lián)表資料的兩兩比較
        R×2列聯(lián)表資料的兩兩比較也稱率的多重比較，可分為各試驗(yàn)組與對照組的比較和全部組間的兩兩比較。前者可分析各試驗(yàn)組與對照組之間頻數(shù)分布的差異有無統(tǒng)計學(xué)意義，后者 可分析任意兩組間頻數(shù)分布的差異有尤統(tǒng)計學(xué)意義。若直接采用多次2×2列聯(lián)表資料的Z2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)來進(jìn)行R×2列聯(lián)表資料的兩兩比較，將會明顯增大犯假陽性錯誤的概率。幽此，統(tǒng)計學(xué)界提出了一些校正的方法，目前已有30種之多，下面簡要介紹一些常用的兩兩比較方法。

        1．調(diào)整顯著性水準(zhǔn)

        (l)各試驗(yàn)組與對照組之間的比較：般采用Brunden法•它是由M .N．Brundcn于1972年提出的，其顯著性水準(zhǔn)的計算公式為：

        式中α’為調(diào)整后的顯著肚水準(zhǔn)，并以它作為評價各試驗(yàn)組i與劉照組之間的差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義的共同顯著性水準(zhǔn)。α為研究者規(guī)定的一般絲著眺水準(zhǔn)，常為0 05或0 01。^為樣本率的個散，即列聯(lián)表資料的行數(shù)。如對于一個5×2的州聯(lián)表資料，它有4個試驗(yàn)組和1個對照組，在統(tǒng)計分析后認(rèn)為5個組間的頻數(shù)分布不完全相同時，欲進(jìn)一步研究哪砦試驗(yàn) 組與對照組的頻數(shù)分布不同，需進(jìn)行4次試驗(yàn)組與對照組的比較。所以，k = 5，而需要比較 的次數(shù)為k-1=4．調(diào)整后的顯著性水準(zhǔn)就變?yōu)閍/[2×(5—1)]，即α/8。需要說明的是，由該方法估計的檢驗(yàn)水準(zhǔn)α’可以使研究者犯假陽性錯誤的概率人大降低，但另一方面，該檢驗(yàn)水準(zhǔn)也比較保守
        (2)各組間的兩兩比較：調(diào)整各組間兩兩比較的顯著陛水準(zhǔn)應(yīng)用較為廣泛的有兩種力法， 分別是Bonferroni和Sidak方法。 Bonferroni方法是通過將兩兩比較所獲得的P值乘以一定的倍數(shù)（兩兩比較的次數(shù)）來實(shí) 現(xiàn)對兩兩比較原始P值的校正。設(shè)校正后的P值為P’．某一分表假設(shè)檢驗(yàn)獲得的P值仍記 為P，兩者之間的關(guān)系可表示如下：

        Sidak方法通過另一種方法對兩兩比較所獲得的P值進(jìn)行修正。設(shè)校正后的P值為P’ 某一分表假設(shè)檢驗(yàn)獲得的P值仍記為P，兩者之間的關(guān)系可表示如下：

        其中n為兩兩比較的次數(shù)，其計算公式同(8-31)
        與Bonferroni方法類似，這也是修正兩兩比較似駛檢驗(yàn)所得的P值，更常用的做法則是修正臨界水準(zhǔn)。設(shè)α’為調(diào)整后的顯著性水準(zhǔn)，并以它作為評價各組間的兩兩比較的共同顯著性水準(zhǔn)。α為研究者規(guī)定的一般顯著性水準(zhǔn)，則α’與α的關(guān)系可表示如下：

        Sidak方法與Bonferroni方法類似，區(qū)別在于它們修正P值或顯著性水準(zhǔn)α的汁算方法略有差異。前者通過汁箅多次兩兩比較后犯假陽性錯誤概率的理論值1（1 -α’）n，并使1-（1 -α’）n控制在原本設(shè)想的假陽性錯誤概率α之內(nèi)來實(shí)現(xiàn)的，后者是通過控制多擻兩兩比較的假陽性錯誤概率之和在原本設(shè)想的假陽性錯誤概率α之內(nèi)來實(shí)現(xiàn)的。理論上來講，前者更為精確，可從理論上進(jìn)行推導(dǎo)獲得，后者更大程度上是一種經(jīng)驗(yàn)上的簡便算法。兩者的差異不 是很犬，讀者可根據(jù)實(shí)際需要選用，若上述兩種方法的假設(shè)檢驗(yàn)結(jié)果存在矛盾，建議讀者多采 用一些兩兩比較的方法進(jìn)行檢驗(yàn)并結(jié)合臨床專業(yè)情況來決定取何種結(jié)果。

        2.基于重復(fù)抽樣的1300tst rap方法或Permutation方法 SAS的Multtest過程（即多重檢驗(yàn)過程），提供了兩種方法來進(jìn)行各試驗(yàn)組與對照組的比較或各組間的兩兩比較，即Boot-strap(自助法)和Permutation(置換法)方法，這兩種方法均基于重復(fù)抽樣。Bootstrap和Permutation分別用有放回和無放回的方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行重抽樣，來逼近所有檢驗(yàn)中小P值的分 布，然后用該分布對單個原始P值進(jìn)行修正。

        【例8-4】某臨床試驗(yàn)研究使用3種理療儀對治療膝關(guān)節(jié)疼痛的治療效果,同時設(shè)立常規(guī)器械作為對照組，治療結(jié)果見表8-2?，F(xiàn)已經(jīng)過統(tǒng)計分析得出各組間改善率不完全相同，需進(jìn) 一步研究哪些試驗(yàn)組與對照組之間改善率的差異存在統(tǒng)計學(xué)意義。

        SAS程序及說明，SAS程序見CT8-4

        裎序中第①步為創(chuàng)建兩兩比較的宏，包含兩個宏參數(shù)：數(shù)據(jù)集名稱dataset和列聯(lián)表行數(shù)a（即組數(shù)），在調(diào)用這個宏時需要給出這兩個宏參數(shù)的值。第②步為創(chuàng)建兩個表，分別包含對比組名稱和對比結(jié)果P值（見第⑤步），用來幫助輸出后兩兩比較的結(jié)果。第③步為將原 R×C表分割成由每一個試驗(yàn)組分別與對照組構(gòu)成的2×2表。第④步為對每個分割表進(jìn)行 Fisher精確檢驗(yàn)，并將相應(yīng)的P值輸出。因?yàn)榇撕陮γ恳粋€2×2列聯(lián)表都執(zhí)行相同的統(tǒng)計 檢驗(yàn)，所以建議讀者僅當(dāng)所有分割出來的2×2列聯(lián)袤都滿足一般χ2檢驗(yàn)的應(yīng)用條件時，才能用χ2檢驗(yàn)替代本步內(nèi)的Fisher精確檢驗(yàn)。否則，都采用Fisher精確檢驗(yàn)即可。此步中的首行“ods listing close；”及尾行“ods listing；”調(diào)用了SAS輸出傳送系統(tǒng)(output delivery system)．目的是在結(jié)果中不輸出對每個分割表的統(tǒng)計分析結(jié)果。若讀者認(rèn)為需要每個分割表的 統(tǒng)計分析結(jié)果，可將此兩句同時刪除。第⑤步為將對比組名稱插入pTestl襄中，將對比結(jié)果P值插入pTest2表中，此步驟與第二步相呼應(yīng)。第@步為將pTestl和pTest2兩個表合并，使后輸出的統(tǒng)計分析結(jié)果簡單清晰。第⑦步為采用Brunden法對每一個分割表處理所獲 得的Fisher精確檢驗(yàn)的P值進(jìn)行修正。第⑧步為將兩兩比較的結(jié)果輸出，同時調(diào)用SAS輸 出傳送系統(tǒng)將結(jié)果輸出為html格式。第⑧步為創(chuàng)建數(shù)據(jù)集。第⑩步為宏rc輸入兩個宏參數(shù) 的值，數(shù)據(jù)集名稱為CT84，列聯(lián)表行數(shù)為4，即調(diào)用宏。 輸出結(jié)果：

        輸出結(jié)果的解釋：以上是4×2列聯(lián)表各試驗(yàn)組與對照組兩兩比較的結(jié)果，第2列“com-pare”給出了進(jìn)行比較的組別，第3列“P”為對分割表進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)的雙側(cè)尾端概率值，第4列“PJ”是采用Brunden法校正后的P值，滇者在下統(tǒng)計結(jié)論時應(yīng)以此列為準(zhǔn)。從上 面的結(jié)果中可以看出，若以0. 05水平為基準(zhǔn)，第4組（第3試驗(yàn)組）與第1組（對照組）之間改 善率的差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。 R×2列聯(lián)表資料中，各試驗(yàn)組與對照組之間的兩兩比較也可以通過SAS的Multtest過 程來實(shí)現(xiàn)，SAS程序及結(jié)果如下。 SAS程序及說明：SAS程序見CT85。

        笫①步為創(chuàng)建數(shù)據(jù)集，需要注意的是結(jié)果變趕的取值必須為O或1，這是接下來要調(diào)用的Multtest過程規(guī)定的，但其賦值順序（既0，l或l，0）不影響終的結(jié)果。第②步調(diào)用Multtesi過程，采用permutation方法（或采用bootstrap方法，兩者的區(qū)別在于重抽樣是否為有放回抽樣）來修正P值，需要設(shè)定樣本量nsample和隨機(jī)種子數(shù)seed，nsample表示采用permuta-tion或bootstrap時所使用的重抽樣次數(shù)，缺省值為100，seed為規(guī)定一個正整數(shù)作為重抽樣 的隨機(jī)數(shù)發(fā)生器的初始種子，缺省值為計算機(jī)時鐘值。Test語句后規(guī)定檢驗(yàn)統(tǒng)計量，做R×2列聯(lián)表的多重比較在這里只能選用Fisher精確檢驗(yàn)，因?yàn)镸ulttest過程不提供χ2檢驗(yàn)。 Fisher(*)中，“*”代表結(jié)果變量，class后接原因變量。contrast語句后規(guī)定需要進(jìn)行比較的組，只能為-1．0，1 3個取值，其中取值為l的組被合并，取值為-l的組授合并，兩合并組進(jìn) 行比較，取值為0的組不參與比較。本例中，統(tǒng)計分析的目的是進(jìn)行兩兩比較，所以每次只有 一個取值為1的組和一個取值為-l的組之間的比較，不會合并組然后進(jìn)行比較。第③步將 兩兩比較的結(jié)果輸出。
 

        注意：對1一這種一個對照組與多個試驗(yàn)組進(jìn)行兩兩比較的情況，采用MullIest過程，可不 必寫出contrast語句，SAS自動生成所有試驗(yàn)組與對照組的對比，但必須在SAS數(shù)據(jù)步中將 對照組的數(shù)據(jù)首先錄入，因?yàn)镾AS默認(rèn)class后的變址的水平為對照組。此外，對于所有 組間的兩兩比較則不能缺省contrast語句，必須將需要對比的所有組一一列出。 輸出結(jié)果：

        輸出結(jié)果的解釋：以上足采用SAS的Multtest過程獲得的4×2列聯(lián)表各試驗(yàn)組與對照組兩兩比較的結(jié)果。其中，第9列“raw_P”是劃分割喪進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)的雙側(cè)尾端概率值，第10列“perm_P”是采用permutation方法對數(shù)掘進(jìn)行重抽樣后估計的P值，讀者在下統(tǒng)計結(jié)論時應(yīng)以此剮為準(zhǔn)。從L面的結(jié)果中可以看出，若以0.05水平為基準(zhǔn)，則組號第心組（即對照組與試驗(yàn)第3組）之問改善率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

        【例8 5】使用【例8-4】的數(shù)據(jù)，現(xiàn)已經(jīng)過統(tǒng)計分析得出各組間改善率不完牟相同，對四組(3個試驗(yàn)組，1個對照)之間進(jìn)行兩兩比較，分析每兩組改善率的差異是否存在統(tǒng)計學(xué) 意義。 SAS裎序及說明：SAS程序見CT8 -6。

        此程序與例8-4中個SAS程序基本相同，區(qū)別只有兩處。處為第②步與第③步 之間的do循環(huán)語句，例17-2個SAS程序中此位置的do循環(huán)語句是為了將R×2列聯(lián)表 分割成由每一個試驗(yàn)組分別與對照組組合而成的多個2×2列聯(lián)表，而本例的do循環(huán)語句是 為了將R×2列聯(lián)表分割成任意兩個組都分別進(jìn)行組合而成的多個2×2列聯(lián)表。另外第⑦ 步中修正P值的方法也不相同，例8 4采用Brunden法修正P值，而本例采用Bonferroni法 修正P值。其他步驟的SAS程序?qū)崿F(xiàn)目的與例8-4中個SAS程序相同。 輸出結(jié)果：

        輸出結(jié)果的解釋：以上是4×2列聯(lián)表各組兩兩比較的結(jié)果，第2列“compare”給出了進(jìn)行比較的組別，第3列“P”為對分割表進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)的雙側(cè)尾端概率值，第4列“Pj”是采 用Bonferroni法校正后的P值，讀者在下統(tǒng)計結(jié)論時應(yīng)以此列為準(zhǔn)。從上面的結(jié)果中可以看 出，第1組與第4組（對照組與試驗(yàn)3組）、第3組與第4組（試驗(yàn)2組與試驗(yàn)3組）改善率差別 具有統(tǒng)計學(xué)意義。 
        R×2列聯(lián)表資料中，各組之間的兩兩比較也可以通過SAS的Multtest過程來實(shí)現(xiàn)，SAS程序及結(jié)果如下。

        輸出結(jié)果的解釋：以上是采用SAS的Multtest過程獲得的9×2列聯(lián)表各組兩兩比較的結(jié)果。其中，第8列“raw_P”是對分割表進(jìn)行Fisher精確檢驗(yàn)的雙側(cè)尾端概率值，第9列 “perm_P是采用Permutation方法對數(shù)據(jù)進(jìn)行螢抽樣后估計的P值，下統(tǒng)計結(jié)論時應(yīng)以此列為準(zhǔn)。第1組與第4組（對照組與試驗(yàn)3組）、第3組與第4組（試驗(yàn)2組與試驗(yàn)3組）改善率 差別具有統(tǒng)計學(xué)意義。

        （二）R×C列聯(lián)表資料的兩兩比較
        與R×2列聯(lián)表兩兩比較不同，R×C列聯(lián)表兩兩比較目前研究并不多。我們以Bonfer-roni法為基礎(chǔ)對R×C列聯(lián)表兩兩比較所得的P值進(jìn)行校正，僅供讀者參考。

        【例8- 6】某臨床試驗(yàn)比較兩種新器械與一種常規(guī)器械(A，B，C)對于關(guān)節(jié)痛的治療效 果。將162例關(guān)節(jié)痛患者分為3組，A組56使用常規(guī)器械；B組43倒使用試驗(yàn)器械B;C組 63例使用試驗(yàn)器械C。治療效果見表8-3。對3組優(yōu)劣進(jìn)行兩兩比較。

        本資料為結(jié)果變盤為有序變量的單向有序的R×C表資料，分割而成的多個2×4列聯(lián)表 仍為結(jié)果變量為有序變量的二維列聯(lián)表資料。研究3組差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義，需采用Wilc-oxon秩和檢驗(yàn)。故在第④步中對程序略作調(diào)整，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。 輸出結(jié)果：

        輸出結(jié)果的解釋：上面是對原3×4列聯(lián)表資料進(jìn)行兩兩比較的結(jié)果。根據(jù)校正后的P值(即Pj)可知，若以。05水平為基準(zhǔn)，第2組與第3組之間療效上的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。