子宮頸癌的放射治療

　放射治療是子宮頸癌治療的主要手段之一， 無論早期、局部晚期的子宮頸癌的治療中，放射治療均可作為輔助治療、姑息治療和治療的技術(shù)而應(yīng)用廣泛。后裝治療加體外照射的放療模式為性放療的經(jīng)典治療模式【1】，而成為ⅡB期以上、ⅡA期以下不能耐受或不愿手術(shù)的宮頸癌患者常用治療方法。術(shù)前、術(shù)后放療的加入，使得可以接受手術(shù)的早期癌（ⅠA-ⅡA）患者生存率獲益【2】。對于腫瘤局部出血和遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移導(dǎo)致疼痛等，放療同樣扮演著重要的角色。隨著放療設(shè)備、技術(shù)的不斷發(fā)展，化療等其他治療方法的加入，許多學(xué)者通過采用更新的放療技術(shù),或與其他治療方法結(jié)合，從而提高療效。

　　1. 放射治療聯(lián)合手術(shù)

　　1.1術(shù)前放射治療

　　宮頸癌是放療敏感性腫瘤，對于因局部腫塊巨大、陰道侵犯而不能直接接受手術(shù)治療的患者，可以采取術(shù)前放療，以縮小腫瘤，降低分期，從而達(dá)到完全切除的目的。對于ⅠB2、ⅡA腫塊≥4cm患者，術(shù)前腔內(nèi)放療，可獲得子宮旁和陰道旁在手術(shù)切除時寬的無瘤邊緣，同時降低腫瘤細(xì)胞的活性，減少術(shù)中播散。周琦【3】等對上述分期的宮頸癌患者給予腫瘤邊緣或陰道穹窿部20-30Gy照射，分3次在2-3周完成，休息2周后行宮頸癌術(shù)，90.4%的患者在手術(shù)時腫塊縮小1/2，并未明顯增加手術(shù)中出血量，3年總生存率72%。國外學(xué)者Beskow【4】等研究表明，術(shù)前給予全量腔內(nèi)照射，術(shù)后病理完全緩解（pCR）率為79%，這部分患者在接受了宮頸癌術(shù)后，5年生存率為95%，較之未能取得病理完全緩解者的5年生存率（46%）差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。然而亦有學(xué)者認(rèn)為，術(shù)前腔內(nèi)照射增加盆腔感染機(jī)會，且淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移作為宮頸癌重要的預(yù)后因素，腔內(nèi)治療難以體現(xiàn)其優(yōu)勢。因此，術(shù)前外照射聯(lián)合腔內(nèi)放療更具研究價值。國內(nèi)學(xué)者周業(yè)琴【5】等報道，38例ⅠB-ⅡB宮頸癌患者，術(shù)前給予30-40Gy全盆外照射，之后行腔內(nèi)后裝治療12-18Gy，放療結(jié)束后間隔3-4周行宮頸癌術(shù)，其3年生存率88.6% , 與僅單純手術(shù)或手術(shù)后行術(shù)后放療比較( 73.3%、81.3% )有顯著提高，且未增加手術(shù)并發(fā)癥。

　　為獲得更高的病理完全緩解率（pCR），放療同期聯(lián)合化療在法國學(xué)者Colombo【6】的研究中，針對102例ⅠB2-ⅡB患者，全盆45Gy劑量外照射的同時給予順鉑（DDP）40mg/m2每周方案同期化療，并行后裝15Gy，治療結(jié)束后4-6周行手術(shù)，獲得了62-67%的pCR。

　　我科對103例ⅠB2-ⅡB患者行術(shù)前外照射放療，其中54例行單純?nèi)柰庹丈?0Gy，22例給予外照射40-46Gy（40Gy組）同期化療（DDP (27mg/m2)，每周一次，3-5次），27例放療50Gy（50Gy組）同期化療（DDP (33mg/m2)，每周一次，3-5次），并于放化療后3周行宮頸癌手術(shù)，術(shù)后取得pCR者，其3年總生存率95%，其中術(shù)前外照射50Gy聯(lián)合化療的pCR率74%，明顯高于40Gy聯(lián)合化療的54.4%，且急性放化療副反應(yīng)可耐受。與婦科配合的個體化手術(shù)模式，減少大范圍手術(shù)切除后的并發(fā)癥，提高患者的生活質(zhì)量，很好的體現(xiàn)了綜合治療的優(yōu)勢。

　　1.2術(shù)后放射治療

　　眾多研究顯示，早期宮頸癌（Ⅰ-ⅡA）單純性手術(shù)和性放療可獲得相當(dāng)?shù)寞熜?。對于無復(fù)發(fā)危險因素的術(shù)后患者，接受性手術(shù)后，并無需輔助治療，過多的治療手段有增加放療并發(fā)癥的可能【7】。目前普遍認(rèn)為，早期宮頸癌術(shù)后影響預(yù)后的因素包括：淋巴結(jié)陽性、宮旁陽性、巨大腫塊、手術(shù)切緣陽性以及侵及宮頸間質(zhì)外1/3。具有這些高危因素的患者術(shù)后給予同期放化療，已有很多研究證實可提高無瘤生存率并增加總生存率【8】。美國國立癌癥研究所【9】順鉑40mg/m2，共6周為基礎(chǔ)的化療同期應(yīng)用于放療中。目前共識：宮頸癌術(shù)后放療適應(yīng)癥為（1）術(shù)前術(shù)后診斷不符合：術(shù)前以原位癌或早期浸潤癌診斷行手術(shù)，術(shù)后病理提示浸潤癌，手術(shù)安全邊界不夠；（2）具有如上所述的高危因素：如淋巴結(jié)陽性、宮旁侵犯、切緣陽性、深肌層受侵、脈管內(nèi)有瘤栓、切緣有癌殘留等； （3）巨大腫塊：腫瘤直徑≥4cm；（4）年齡≤35歲的患者，其宮頸癌惡性程度高，即使早期術(shù)后也很快出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,預(yù)后極差，故強(qiáng)烈年輕宮頸癌患者術(shù)后補(bǔ)充放、化療【10】。

　　術(shù)后放療的方法主要是體外照射和腔內(nèi)照射，一般多采用體外照射為主，腔內(nèi)放療為輔的放療技術(shù)。全盆外照射在術(shù)后4周左右實施，經(jīng)檢查手術(shù)切口愈合后開始。照射野上界在腰4、5椎體水平。Paley等【11】認(rèn)為，對于術(shù)后放療患者，提高局控率的好辦法是加大局部照射劑量。但傳統(tǒng)的放療技術(shù)和三維適形放療（3D-CRT）技術(shù)，由于宮頸周圍直腸、膀胱、小腸等的正常器官的受照劑量限制，很難使放療劑量達(dá)到50Gy-55Gy以上。三維適形調(diào)強(qiáng)放療（IMRT）技術(shù)的開展在給予不規(guī)則腫瘤及淋巴結(jié)引流區(qū)較高劑量的同時，可大大減少周圍正常組織的照射劑量，從而達(dá)到提高局部控制率并減少并發(fā)癥【12】。 Ahamad等【13】報道了宮頸癌及子宮內(nèi)膜癌術(shù)后患者進(jìn)行IMRT治療的靶區(qū)設(shè)計, 在CT 定位基礎(chǔ)上勾畫出CTV，分為陰道殘端CTV和區(qū)域淋巴結(jié)CTV，設(shè)計10個非共面照射野。為保證靶區(qū)劑量, 在CTV區(qū)域淋巴結(jié)邊緣分別外放0.5cm，陰道殘端外放1cm為PTV, 并同時設(shè)計2野和4野計劃，97%等劑量曲線包繞PTV。三個計劃比較小腸的受照射體積分別是90cm3、380cm3、680cm3；直腸的受照射體積分別是38cm3、68cm3、97cm3；膀胱的受照射體積分別46cm3、68cm3、126cm3。IMRT與2 野、4 野比較, 小腸、直腸、膀胱的受量均明顯減少，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。D’Souza 等【14】對10例宮頸癌術(shù)后患者CT下掃描定位，勾畫CTV為陰道殘端、陰道旁組織、宮頸旁組織, 髂總、髂外、髂內(nèi)及骶前淋巴結(jié)及周圍危及器官（OAR）包括小腸、直腸、膀胱。分別設(shè)計常規(guī)放射治療計劃及IMRT計劃。常規(guī)4 野給予處方劑量45Gy和50.4Gy, IMRT設(shè)計8個非共面照射野, 處方劑量50.4Gy和54Gy。計算OAR受照射體積，結(jié)果顯示：IMRT與常規(guī)放射治療比較小腸、直腸、膀胱受照體積均明顯減小。證實IMRT技術(shù)給予全盆外照射54Gy以上理論上可行，較之傳統(tǒng)計劃可有效減低正常器官受量。對于放療后毒副反應(yīng)的隨訪結(jié)果，Chen MF【15】等報道將68例宮頸癌術(shù)后需放療的患者隨機(jī)分兩組，33例行IMRT，35例行常規(guī)四野放療,68例患者均同時予順鉑增敏化療,結(jié)果顯示IMRT組胃腸及泌尿系統(tǒng)的毒副反應(yīng)明顯減輕,患者耐受性良好。

　　2.性放射治療

　　對于局部晚期宮頸癌，放療是有效的性治療方法。近距離的腔內(nèi)后裝治療和外照射的配合是取得治療成功的關(guān)鍵?，F(xiàn)代放療技術(shù)進(jìn)入到“三精”時代，以精確定位、精確設(shè)計、精確放療為基礎(chǔ)的三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療成為“三精”技術(shù)的代表，已在臨床廣泛普及和應(yīng)用。精確的外照射放療技術(shù)使高劑量集中到靶區(qū)，腫瘤周圍正常組織器官少受不必要的照射，以達(dá)到治療腫瘤降低并發(fā)癥的目的。

　　三維腔內(nèi)照射相比于三維外照射而言，研究起步時間不長。隨著計算機(jī)科學(xué)、影像科學(xué)等技術(shù)的不斷進(jìn)步，基于X線的兩維治療計劃系統(tǒng)已經(jīng)逐漸被基于CT、MRI、PET等的三維治療系統(tǒng)取代。這些三維影像技術(shù)的加入，使宮頸癌腔內(nèi)后裝治療中靶區(qū)的勾畫以及靶區(qū)、OAR的劑量分布及相互關(guān)系更加直接、明確，實現(xiàn)了腔內(nèi)后裝劑量優(yōu)化的可視化。這使得宮頸的毗鄰器官，小腸、膀胱和直腸，因放療反應(yīng)造成的放射性膀胱炎、放射性直腸炎發(fā)生率顯著降低【16】。其中MRI在顯示軟組織的空間結(jié)構(gòu)上具有比CT明顯的優(yōu)勢，將CT和MRI圖像融合，可更好的區(qū)分宮頸腫瘤、臨近正常器官和施源器的解剖位置，利于在腔內(nèi)后裝治療過程中靶區(qū)GTV（gross tumor volume）、HR-CTV（high-risk clinical target volume）和OAR【17-19】的識別。Wachter等人【20】利用PLATO三維計劃系統(tǒng)，分別對CT、MRI定位下的靶區(qū)和正常器官進(jìn)行比對，結(jié)果顯示，基于MRI的計劃可比CT明顯提高劑量分布，其差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（138%、124%）。

　　三維腔內(nèi)治療研究的重點和難點是：①如何運用CT-MRI融合技術(shù)在后裝治療的CT掃描圖像上設(shè)計靶區(qū)？② 如何限定小腸、膀胱、直腸的體積-劑量。這與ICRU 38號文件規(guī)定的膀胱、直腸、小腸點劑量限制截然不同，目前尚無確定的方案。我科對10例局部晚期宮頸癌患者在完成盆腔外照射40Gy及同期化療后，開始每周1次的CT圖像引導(dǎo)下192Ir三維腔內(nèi)后裝治療，每次治療前進(jìn)行CT掃描定位，勾畫腫瘤靶區(qū)（GTV、CTV）和危及器官，利用PLATO治療計劃系統(tǒng)進(jìn)行逆向計劃設(shè)計及優(yōu)化，CTV單次處方劑量為6Gy，治療5~7次。 結(jié)果顯示，1年盆腔控制率為90%，1~2級放射性腸炎發(fā)生率為50%，無≥3級副反應(yīng)。CTV等效生物劑量（BED）和相當(dāng)于2Gy分次的等效劑量（EQD2）分別為（93.54±6.8）Gy和（84.97±5.80）Gy(α/β=10)。90%GTV的BED和EQD2分別為（93.86±7.27）Gy和（84.95±6.1Gy）(α/β=10)。90%處方劑量對GTV、CTV的覆蓋率（V90）分別為92%±4%、87%±7%。直腸、乙狀結(jié)腸2cm3體積受到的小照射劑量分別為（74.97±1.64）、（67.93±4.30）Gy（EQD2，α/β=3）。與二維治療計劃相比，三維治療計劃在沒有改變A點劑量、直腸參考點劑量情況下提高了GTV、CTV的90%體積受照射劑量及90%處方劑量對GTV、CTV的覆蓋率。

　　2007~2008年間，我們治療的181例局部晚期宮頸癌患者，采用三維適形外照射聯(lián)合DDP每周方案化療，配合CT引導(dǎo)下的三維腔內(nèi)放療的結(jié)果：全組患者3年總生存率73.4%、無瘤生存率70.4%、盆腔控制率91.3%，腫瘤直徑≥4cm者,總生存率66.9 %, 腫瘤直徑<4cm者，總生存率86.4%，兩者差別有統(tǒng)計學(xué)意義(p=0.012)。RTOG分級：急性胃腸道副反應(yīng)（G1、G2）發(fā)生率為40%和45%，泌尿系副反應(yīng)（G1、G2）發(fā)生率為19.9%和4.4%，無（G3、G4）急性副反應(yīng)。RTOG分級晚期下消化道副反應(yīng)（G3/G4）發(fā)生率為4.9%（9/181），在別晚期并發(fā)癥發(fā)生方面好于以往國內(nèi)外報道二維治療的結(jié)果，表明我們對CT引導(dǎo)下腔內(nèi)三維放療靶區(qū)設(shè)計即：宮頸殘留病灶、整個子宮頸及可能在宮體、宮旁、陰道侵犯的部分為GTV，以GTV為基礎(chǔ)上向?qū)m體及陰道方向各放2cm為CTV(不包整個宮體)是合理的、直腸、乙狀結(jié)腸D2cc≤5Gy，膀胱D2cc≤5.5Gy，小腸D2cc≤4.5Gy的劑量-體積限制指導(dǎo)臨床應(yīng)用是較為合理的，我們期待更長時間的隨訪結(jié)果。