原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞后嚴(yán)重肝功能失代償?shù)南嚓P(guān)因素分析

　作者：俞婷,俞謙,歐希龍,曹大中,孫為豪　　作者單位：東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 消化科，江蘇 南京

　　【摘要】 目的 探討原發(fā)性肝癌(PHC)患者行肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)后發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償?shù)南嚓P(guān)因素。方法 回顧性分析TACE治療PHC 284例，總結(jié)嚴(yán)重肝功能失代償與PHC患者年齡、肝硬化情況、TACE治療次數(shù)、腫瘤類型和門靜脈分支癌栓的相關(guān)性。結(jié)果 284例PHC患者TACE術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償者39例，其中60歲以上者占74.4%;有肝硬化或TACE治療2次以上病例的發(fā)生率顯著高于無肝硬化或TACE治療1次病例(P<0.005)，巨塊型PHC患者的發(fā)生率顯著高于結(jié)節(jié)型和塊狀型中非巨塊型者(P<0.01)，門靜脈分支癌栓和無門靜脈癌栓PHC患者經(jīng)TACE治療后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率無顯著性差異，而門靜脈主干癌栓形成者的發(fā)生率顯著高于無門靜脈癌栓者(P<0.05)。結(jié)論 老年、有肝硬化基礎(chǔ)、TACE治療2次以上、巨塊型PHC和門靜脈主干癌栓的PHC,TACE術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率高。

　　【關(guān)鍵詞】 原發(fā)性肝癌,肝動(dòng)脈栓塞化療,肝功能失代償

　　Abstract:ob[x]jective To investigate the relative risk factors of severe hepatic dysfunction after transcatheter arterial chemoembolization (TACE) in patients with primary hepatic carcinoma (PHC).Methods TACE was performed in 284 patients with PHC,the relationship between severe hepatic dysfunction after TACE and clinicopathological characteristics including age,accompanied with the basic of liver cirrhosis,number of TACE courses,tumor type and portal vein tumor thrombosis,were summarized.Results Among the 284 patients with PHC after TACE ,39 cases presented severe hepatic dysfunction,and 74.4% were older than 60 years of age.The incidence of severe hepatic dysfunction was significantly higher in the patients with the basis of liver cirrhosis and after more than two times of TACE than that without the basis of liver cirrhosis and two or less than two times of TACE(P<0.005).The incidence of severe hepatic dysfunction in huge massive type of PHC was significantly higher than nodular and not huge massive type (P<0.01).There was no significant difference in the PHC with the portal vein branch tumor thrombosis and that without the portal vein branch tumor thrombosis,whereas the incidence of severe hepatic dysfunction was significantly higher in the patients with the main portal vein tumor thrombosis(P<0.05).Conclusion The incidence of severe hepatic dysfunction for PHC after TACE occurrs more commonly in the elder patients,accompanied with the basis of liver cirrhosis,more than two times treatments,huge massive type of PHC and the main portal vein thrombosis. Key words:primary hepatic carcinoma;transcatheter arterial chemoembolization;hepatic dysfunction

　　(Modern Medical Journal,2009,37:2023)

　　原發(fā)性肝癌(primary hepatic carcinoma,PHC)起病隱匿，發(fā)現(xiàn)時(shí)多屬中晚期，有60%～80%的病人因腫瘤巨大和腫瘤多發(fā)或合并肝硬化而無法手術(shù)切除[1]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)是目前的對不能手術(shù)切除的PHC治療方法之一。此療法在引起肝癌組織壞死和病灶縮小的同時(shí)，也引起正常肝細(xì)胞的損傷，導(dǎo)致肝功能異常[2]。我們對284例臨床資料完整的TACE治療后PHC病例進(jìn)行回顧性分析，旨在篩選TACE治療后發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償?shù)南嚓P(guān)因素。

　　1 對象與方法

　　1.1 研究對象

　　284例PHC為東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院1998年1月至2006年12月收治的臨床資料完整的住院患者，所有病例均經(jīng)臨床、甲胎蛋白(AFP)、B超、CT或MRI、肝動(dòng)脈造影等確診，并符合PHC的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。男231例，女53例;年齡39 ～ 79歲，中位年齡63歲，其中60歲以上者158例。肝癌類型：結(jié)節(jié)型112例，塊狀型172例。塊狀型病灶≤10 cm者154例，>10 cm者(巨塊型)18例。彌漫型肝癌患者大多入院時(shí)即有嚴(yán)重的肝功能嚴(yán)重失代償，因其瘤體彌散，血供復(fù)雜，碘油沉積彌散，栓塞效果極差，故未將彌漫性肝癌作為研究對象。本組合并肝硬化者165例，血清乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽性127例，ALT增高(≥正常2倍)者143例，血清AFP陽性(≥200 μg•L-1 )者172例。在影像學(xué)檢查或肝動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)有門靜脈癌栓者88例，其中門靜脈分支癌栓者74例，主干癌栓者14例。所選病例治療前肝功能Child A級91例，B級193例，均無手術(shù)、放療或化療藥物使用史。

　　1.2 方法

　　采用Seldinger技術(shù)常規(guī)行肝總動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈造影，觀察肝內(nèi)腫瘤供血狀況和門靜脈充盈狀態(tài)等。超選擇插管至腫瘤供血?jiǎng)用}內(nèi)，采用夾心式行局部化療栓塞，注入氟尿嘧啶脫氧核苷(floxuridine,FUDR)0.5 ～ 1.0 g、羥基喜樹堿10 ～ 30 mg或順鉑40 ～ 80 mg，栓塞劑選擇超液化碘油10 ～ 20 ml。TACE治療后7～14 d復(fù)查肝功能、血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、血漿激活部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、B超或CT,綜合評價(jià)肝功能，若Child分級轉(zhuǎn)變?yōu)镃級，則診斷為嚴(yán)重肝功能失代償。

　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

　　數(shù)據(jù)處理采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

　　2 結(jié) 果

　　2.1 嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率

　　284例PHC患者TACE術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償者39例(13.7%)，均為男性，年齡46～79歲，中位年齡68歲。TACE術(shù)后未發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償者245例(86.3%)，其中男192例，女53例，年齡39～76歲，中位年齡59歲。

　　2.2 嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生與患者年齡的關(guān)系

　　60歲以上者嚴(yán)重肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率為18.3%(29/158)，顯著高于60歲以下患者的發(fā)生率7.9%(10/126)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.42，P<0.025)。

　　2.3 嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生與肝硬化的關(guān)系

　　合并肝硬化的PHC患者TACE術(shù)后肝功能嚴(yán)重失代償?shù)陌l(fā)生率為20.6%(34/165)，顯著高于無肝硬化者的4.2%(5/119)，χ2=15.70，P<0.005。

　　2.4 嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生與TACE治療次數(shù)的關(guān)系 2次或2次以下TACE治療者術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率為9.3%(19/205)，2次以上的發(fā)生率為25.3%(20/79)，兩者相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=12.40，P<0.005)。

　　2.5 嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生與肝癌類型的關(guān)系

　　巨塊型PHC患者TACE術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率為33.3%(6/18)，顯著高于結(jié)節(jié)型和塊狀型中非巨塊型者12.4%(33/266)，兩者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.68，P<0.05)。

　　2.6 嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生與門靜脈癌栓的關(guān)系

　　有門靜脈分支癌栓和無門靜脈分支癌栓PHC患者經(jīng)TACE治療后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率分別為16.2%(12/74)和11.2%(22/196)，兩者相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.22，P>0.25)。有門靜脈主干癌栓者經(jīng)TACE治療后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率為35.7%(5/14)，顯著高于無門靜脈癌栓者(χ2=4.98，P<0.05),見表1。表1 嚴(yán)重肝功能失代償與門靜脈癌栓的關(guān)系例注:括號內(nèi)為百分率

　　3 討 論

　　TACE治療過程中，一方面化療藥物由于肝癌的竊血現(xiàn)象大部分進(jìn)入癌灶內(nèi)，但仍有一部分流入腫瘤周圍的非癌區(qū)，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)不可避免地要損傷正常細(xì)胞。另一方面正常肝細(xì)胞的血供雖然主要來自門靜脈，但肝細(xì)胞代謝所需要的氧則主要來自肝動(dòng)脈，碘油抗癌藥混懸劑沉積于無癌區(qū)的小動(dòng)脈和毛細(xì)血管，它本身即可引起肝組織缺血，加上肝動(dòng)脈栓塞，肝組織缺氧變得更為嚴(yán)重，而肝臟損害程度是TACE術(shù)后影響預(yù)后的重要因素之一[46]。

　　Li等[7]認(rèn)為隨著年齡的增大，機(jī)體免疫力及各個(gè)器官的代償功能下降，TACE綜合治療預(yù)后較差。本組資料顯示，60以上PHC老年患者TACE術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率顯著高于60歲以下者，提示年齡是影響TACE療效和預(yù)后的重要因素?；颊吣挲g越大，肝儲備及代償功能越差，介入治療后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償?shù)陌l(fā)生率越高。

　　肝癌常在肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生，肝硬化患者肝臟儲備功能下降，肝臟再生能力差及營養(yǎng)障礙均可導(dǎo)致TACE術(shù)后出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能失代償。本研究結(jié)果表明，合并肝硬化的PHC患者TACE術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率顯著高于無肝硬化者，進(jìn)一步表明是否合并肝硬化是我們選擇藥物劑量與TACE方式的一個(gè)重要因素。另一方面TACE術(shù)后又可導(dǎo)致和加重肝硬化[8]。涂蓉等[9]報(bào)道,光鏡下觀察經(jīng)導(dǎo)管肝動(dòng)脈栓塞后20 d標(biāo)本仍可見瘤周組織內(nèi)有碘油殘留,自碘油釋放的高濃度化療藥物長時(shí)間作用于肝細(xì)胞造成肝組織壞死。損傷和壞死的肝細(xì)胞不斷刺激周圍非實(shí)質(zhì)細(xì)胞，使膠原合成增加，膠原降解抑制，促進(jìn)膠原纖維形成，加速肝纖維化進(jìn)程。化療藥物還可促使轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGFβ1)、PDGF、IGF等細(xì)胞因子增加，促進(jìn)膠原纖維形成，導(dǎo)致或加重肝硬化[10]，從而進(jìn)一步損害肝功能。

　　惡性腫瘤具有豐富的血管網(wǎng)，腫瘤細(xì)胞異?；钴S，一處腫瘤血管栓塞，大量吻合支開放，側(cè)支循環(huán)很快建立，TACE療效短暫[11]。對原發(fā)性肝癌僅作一次栓塞化療是不夠的[12]。Hao等[13]將臨床分期、肝功能分級、大體分型、乙肝病毒感染、TACE次數(shù)等進(jìn)行分析，結(jié)果顯示TACE次數(shù)與預(yù)后有關(guān)，且是影響肝癌預(yù)后的獨(dú)立因素。但鄭傳勝等[14]發(fā)現(xiàn)隨著治療次數(shù)的增加，肝動(dòng)脈造影顯示進(jìn)行性加重的肝硬化造影表現(xiàn)，臨床上肝硬化的癥狀和體征亦逐漸加重。部分患者終死于嚴(yán)重肝功能失代償、上消化道大出血等并發(fā)癥，而非死于肝癌發(fā)展。陳曉明等[15]認(rèn)為TACE后腫瘤血管變細(xì)甚至閉塞，其后治療的化療藥物更容易進(jìn)入無癌肝區(qū)，從而加重肝臟損害。本研究結(jié)果顯示2次以上TACE術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率顯著高于2次或2次以下者。所以我們認(rèn)為，要根據(jù)不同的患者和前一次治療的效果行個(gè)案化治療，按需進(jìn)行TACE，只有在患者整體情況恢復(fù)良好的基礎(chǔ)上，有新的腫瘤出現(xiàn)或原病灶有繼續(xù)增大或AFP再度轉(zhuǎn)陽或升高，才是進(jìn)行TACE的指征[16]。

　　巨塊型肝癌瘤體相對局限，周圍形成假包膜，其血供相對集中，腫瘤血管較單一，且管徑粗，血流快，含藥碘油易進(jìn)入腫瘤血管，栓塞主支后腫瘤細(xì)胞容易發(fā)生缺血壞死。但腫瘤越大，肝內(nèi)播散和肝外轉(zhuǎn)移越多，侵犯門靜脈、產(chǎn)生門靜脈癌栓機(jī)會越多，門靜脈壓力越高，殘肝越小，代償功能越差[17]。本組資料顯示，巨塊型PHC患者TACE術(shù)后嚴(yán)重肝功能失代償發(fā)生率顯著高于結(jié)節(jié)型和塊狀型中非巨塊型者。

　　門靜脈癌栓是影響PHC生存率的重要因素。臨床上PHC伴門靜脈癌栓患者行TACE治療，在治療肝內(nèi)腫瘤的同時(shí)，門靜脈癌栓也得到治療。因?yàn)殚T脈癌栓的形成是一個(gè)慢性過程，多數(shù)情況下并非完全阻塞，即使嚴(yán)重阻塞的患者也常常有側(cè)支循環(huán)形成。本研究結(jié)果顯示，有、無門靜脈分支癌栓經(jīng)TACE治療后肝功能嚴(yán)重失代償發(fā)生率兩者間無顯著差異，進(jìn)一步表明門靜脈癌栓不應(yīng)視為TACE禁忌證。但門靜脈主干癌栓會阻斷門靜脈對肝臟的供血，TACE會阻斷肝動(dòng)脈對肝臟的供血，PHC合并門靜脈主干癌栓行TACE可能會造成肝血流的完全阻斷，導(dǎo)致肝組織廣泛缺血壞死，出現(xiàn)肝功能衰竭。本研究結(jié)果表明，門靜脈主干癌栓是造成TACE術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重肝功能失代償?shù)囊粋€(gè)相關(guān)因素，對于有門靜脈主干癌栓者行TACE需要謹(jǐn)慎。

　　在行TACE治療前，要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分了解患者全身情況、肝功能、腫瘤的類型及大小，是否侵犯門靜脈主干等。根據(jù)患者情況選擇化療藥物劑量及TACE方式，才能減少TACE對肝臟的損害，獲得滿意療效。