頭頸部腫瘤治療進(jìn)展

中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院放射治療科     易俊林

本屆ASTRO會(huì)議關(guān)于頭頸部腫瘤的內(nèi)容主要體現(xiàn)在同步放化療隨機(jī)分組研究結(jié)果的更新,不同分割模式的療效及其推廣,治療新技術(shù)及相關(guān)研究的初步結(jié)果,頸部淋巴結(jié)的處理原則及頭頸部腫瘤治療后生活質(zhì)量和影響因素分析等。下面就主要內(nèi)容簡(jiǎn)介如下。

同步放化療

同步放化療是近年來(lái)頭頸部腫瘤治療的進(jìn)展之一。有幾項(xiàng)大的隨機(jī)分組研究表明,同步放化療的引入提高了頭頸部腫瘤的治愈率。自1998年來(lái)已經(jīng)有6項(xiàng)大的隨機(jī)分組研究證明,鼻咽癌同步化放療能夠提高總生存率和無(wú)瘤生存率。其中來(lái)自香港、新加坡的研究在初次發(fā)表時(shí)隨訪期短(隨訪2~3年),在此次大會(huì)上報(bào)告了新的隨訪結(jié)果,結(jié)果再次證實(shí)同步放化療提高了局部晚期鼻咽癌的無(wú)失敗生存率和疾病相關(guān)生存率,降低了遠(yuǎn)地轉(zhuǎn)移率。

RTOG9501和EORTC22931是兩項(xiàng)大的評(píng)價(jià)術(shù)后同步化放療在頭頸部腫瘤高?；颊咧凶饔玫呐R床研究,2004年的新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志發(fā)表了2年結(jié)果,表明術(shù)后同步放化療與術(shù)后放療相比,能夠提高療效。本次會(huì)議報(bào)告了RTOG9501研究的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果,中位隨訪時(shí)間6.1年,與2年的結(jié)果相比,盡管術(shù)后同步放化療能夠改善療效,但其作用已沒(méi)有2年前的結(jié)果明顯。

同步放化療時(shí),化療藥物的給藥途徑和方式會(huì)影響療效,如5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴注比單次推注療效好,上頜竇癌動(dòng)脈灌注療效比靜脈滴注療效好。為了證實(shí)動(dòng)脈灌注對(duì)頭頸部(口腔、口咽、下咽)不能手術(shù)晚期腫瘤的療效,荷蘭開(kāi)展一項(xiàng)Ⅲ期臨床研究。給藥途徑分為經(jīng)動(dòng)脈灌注(IA組,順鉑150 mg/m2,第1、9、16和23天經(jīng)動(dòng)脈灌注方式給予,并經(jīng)靜脈給予硫代硫酸鈉解救,n=118)和經(jīng)靜脈給藥(IV組,順鉑100 mg/m2,第1、22和43天給藥,n=118),放療方案兩組相同,70 Gy/35次/7周。中位隨訪期17個(gè)月。兩組完成治療計(jì)劃的患者相當(dāng),分別為81%和83%。IA組和IV組局部區(qū)域完全緩解率分別為68%和81%(P=0.02)。兩組的2年局部區(qū)域控制率(62%對(duì)68%)和總生存率(61%對(duì)63%)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。IA組嚴(yán)重腎毒性和皮膚毒性反應(yīng)發(fā)生率低,但神經(jīng)毒性和白細(xì)胞減少癥發(fā)生率較IV組常見(jiàn)。

放療分割模式的研究

提高頭頸部腫瘤療效的方法,除了引入綜合治療如同步放化療外,還有放療本身的改變分割方式和縮短總治療時(shí)間。許多臨床研究已經(jīng)證明這一點(diǎn),但這些研究主要在歐美發(fā)達(dá)國(guó)家完成,其結(jié)果能否在醫(yī)療資源比較匱乏的亞洲、非洲和拉美國(guó)家推廣和實(shí)踐呢?由IAEA牽頭在發(fā)展中國(guó)家完成的一項(xiàng)多中心隨機(jī)研究,比較每周照射5次和6次,保持總劑量和分次數(shù),通過(guò)縮短治療時(shí)間能否提高療效。亞非歐9個(gè)腫瘤中心的908例患者入組。92%的患者按計(jì)劃完成,每周6次照射比每周5次照射提高了局部控制率,分別為41%和28%(P=0.01),也提高了疾病特異生存率(53%對(duì)39%,P=0.02)?？偵媛侍岣叩姆容^小?？s短治療時(shí)間的效應(yīng)主要體現(xiàn)在原發(fā)灶,局部控制率為47%對(duì)34%(P=0.01)。每周6次照射組的嚴(yán)重黏膜炎發(fā)生率高,但兩組晚期副作用沒(méi)有差異。結(jié)果表明,在發(fā)展中國(guó)家開(kāi)展縮短總治療時(shí)間的臨床實(shí)踐,不但能夠提高療效,還可以充分利用醫(yī)療資源。

多項(xiàng)薈萃分析表明,超分割治療在提高療效方面較其他方法更好,并且晚期反應(yīng)組織損傷小。此次大會(huì)上,Trotti等報(bào)告的早期聲帶癌(T2N0)超分割放療和常規(guī)分割放療的比較結(jié)果未能顯示超分割有優(yōu)勢(shì),超分割放療比常規(guī)分割放療的療效稍好,未能達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,兩組5年局部控制率、無(wú)瘤生存率和總生存率分別為79%和70%(P=0.11)、51%和37%(P=0.07)、73%和62%(P=0.19)。

治療新技術(shù)的應(yīng)用和相關(guān)研究

頭頸部調(diào)強(qiáng)放射治療(IMRT)已開(kāi)展近10年,以往的報(bào)道表明,IMRT能夠保護(hù)正常組織和提高腫瘤局部劑量,同時(shí)也注意到,IMRT過(guò)程中,組織器官的位置改變以及擺位誤差對(duì)劑量分布有影響。因此,影像介導(dǎo)的放射治療(IGRT)和減少分次間擺位誤差自適應(yīng)放射治療(ART)就成為近年來(lái)的研究熱點(diǎn)。Meeks 等報(bào)告了他們?cè)陬^頸部腫瘤放療時(shí)應(yīng)用可塑性影像登記系統(tǒng)和重新計(jì)劃來(lái)優(yōu)化腮腺劑量的研究。這是ART在臨床上應(yīng)用的步。方法是患者在每天治療前獲取錐形束CT 圖像,確認(rèn)軟組織的位置,重新計(jì)算確定每天給予的照射劑量,通過(guò)可塑性影像登記系統(tǒng)登記靶區(qū)和感興趣區(qū)(ROI),并將每天的照射劑量累加,與初始計(jì)劃比較,如果發(fā)現(xiàn)大的偏差,重新做計(jì)劃,以確保腮腺受到安全劑量照射。

作者以T2N1M0的左側(cè)舌根癌患者為例,初始計(jì)劃的處方劑量為原發(fā)灶70 Gy/35 f,雙側(cè)頸部劑量56 Gy/35 f。右側(cè)腮腺的處方劑量要求為D50和D25分別為18.9 Gy 和30.9 Gy。對(duì)于此患者,根據(jù)前17次照射中腮腺累加劑量的情況,重新作第二計(jì)劃,使得后18次照射中腮腺將要接受的劑量與前17次照射所受的劑量相加后與初始計(jì)劃要求一致。結(jié)果表明,如果不調(diào)整計(jì)劃,35次照射后,右側(cè)腮腺所受的實(shí)際照射劑量D50和D25分別為22.7 Gy和39.7 Gy,比處方劑量明顯增加(D25高出28%),如果照射17次后調(diào)整計(jì)劃,右側(cè)腮腺在計(jì)劃中實(shí)際接受的劑量和第二計(jì)劃中預(yù)計(jì)接受的劑量累加后,D50和D25分別為17.9 Gy和28.9 Gy。右側(cè)腮腺在計(jì)劃中實(shí)際接受的劑量和第二計(jì)劃中實(shí)際接受的劑量累加后為D50和D25分別19.9 Gy和33.8 Gy,與初始計(jì)劃沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。作者認(rèn)為實(shí)際接受劑量產(chǎn)生差異是解剖結(jié)構(gòu)日常變化所致。

由于治療過(guò)程中體重下降和腫瘤縮小的原因?qū)е陆馄式Y(jié)構(gòu)的相對(duì)位置發(fā)生改變,從而使得實(shí)際所接受的劑量與初始處方劑量出現(xiàn)偏差。Ahamad等對(duì)頭頸部腫瘤患者IMRT中體重下降對(duì)腮腺和靶區(qū)的影響進(jìn)行了研究,發(fā)現(xiàn)體重每下降10%,同側(cè)腮腺所受的平均劑量會(huì)增加6.1 Gy,并且使大于24 Gy和30 Gy的體積比初始計(jì)劃高出10%以上;IMRT中腮腺體積縮小的程度與常規(guī)放射治療相似;而臨床靶區(qū)(CTV)涵蓋度基本一致,但高劑量區(qū)增加。Rehbinder等的研究表明。在IMRT過(guò)程中根據(jù)自適應(yīng)放療圖像調(diào)整一次計(jì)劃,可以使計(jì)劃靶區(qū)(PTV)的邊界縮小。作者比較了PTV邊界在不調(diào)整計(jì)劃時(shí)為5 mm與調(diào)整計(jì)劃時(shí)為3 mm的情況下腫瘤區(qū)(GTV)/CTV的涵蓋度與腮腺保護(hù)的情況,發(fā)現(xiàn)在治療過(guò)程中調(diào)整一次計(jì)劃能夠改善危及器官的保護(hù),同時(shí)不降低靶區(qū)的涵蓋度。但也有作者對(duì)再計(jì)劃是否必要提出不同看法。Meldolesi等的研究表明,頭頸部腫瘤IMRT過(guò)程中,腮腺由于體積和解剖位置改變較小,由此導(dǎo)致的劑量變化只有輕微提高,低危區(qū)和其他危及器官的劑量變化不大。如果調(diào)整計(jì)劃是基于大體腫瘤對(duì)治療的反應(yīng),作者認(rèn)為在第4周調(diào)整是比較合理的選擇。由此看出,由于頭頸部集中了重要功能器官和危及器官,開(kāi)展IMRT和4D放射治療是以后的發(fā)展方向。

腫瘤靶向治療

靶向治療是頭頸部腫瘤綜合治療的新熱點(diǎn)。Chakravarti等報(bào)告了吉非替尼在腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中作用的臨床Ⅰ/Ⅱ研究結(jié)果。178例患者被納入研究,中位生存時(shí)間為11.0個(gè)月,無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為11.5個(gè)月。與歷史對(duì)照病例比較,生存沒(méi)有改善。RPA分級(jí)為Ⅳ級(jí)的患者獲益大但仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

頸部淋巴結(jié)處理原則

以往的經(jīng)驗(yàn)表明,頸部淋巴結(jié)的期別對(duì)放化療的反應(yīng)、對(duì)是否需要頸清掃具有指導(dǎo)意義。N1患者、經(jīng)過(guò)放化療后達(dá)完全緩解(CR)者不需要行頸清掃。N2-3患者,無(wú)論療效如何,都應(yīng)行計(jì)劃性頸清掃。來(lái)自MSKCC的喉癌功能保全治療(誘導(dǎo)±同步放化療)研究組結(jié)果顯示,頸部淋巴結(jié)的療效與分期關(guān)系密切,臨床CR率分別是:N1為92%(23/25)、N2為79%(42/53)和N3為50%(4/8)。Tharait等分析了MDACC自1996-2003年收治的679例N1-3M0頭頸部腫瘤患者的資料。309例接受單純放療,126例接受誘導(dǎo)化療,266例接受同步放化療,66.7%(453/679)的患者達(dá)到臨床和CT檢查均CR,臨床和(或)CT達(dá)到CR的患者接受或不接受頸清掃的局部控制率為83%~95%,而臨床和CT檢查為部分緩解的患者未接受或接受頸清掃的5年頸部控制率分別為81%和89%。研究者認(rèn)為,這部分患者是否需要行頸清掃仍有挑戰(zhàn)性。

放射治療后的生活質(zhì)量和影響因素

生活質(zhì)量和器官功能保全一直是頭頸部腫瘤治療中非常重要的組成部分。三維適形和IMRT在不犧牲腫瘤控制的前提下對(duì)器官功能保全能夠起到一定作用。在此條件下,導(dǎo)致功能影響的劑量學(xué)因素對(duì)制訂治療計(jì)劃很有幫助。本次大會(huì)上,有關(guān)頭頸部功能如吞咽、呼吸、語(yǔ)言等的劑量—效應(yīng)關(guān)系的初步結(jié)果表明,上述功能損傷與接受的劑量和高劑量照射的體積密切相關(guān)。Feng等報(bào)告,IMRT條件下,流質(zhì)吞咽困難與咽縮肌的V60和食管的V50相關(guān),而固相食物吞咽困難與咽縮肌的劑量相關(guān)。Levendag等的研究表明,吞咽困難與上、中咽縮肌所受的劑量呈正相關(guān)。Jensen等報(bào)告,在下咽癌的治療中,與吞咽相關(guān)的聲門(mén)上區(qū)劑量學(xué)參數(shù)為V45和D75%聲門(mén)上區(qū)體積(D75%),與呼吸相關(guān)的聲門(mén)上區(qū)劑量學(xué)參數(shù)為V60和D75%,與語(yǔ)言功能相關(guān)的聲門(mén)上區(qū)劑量學(xué)參數(shù)為V60和D75%。Sanguineti等報(bào)告了喉水腫的劑量學(xué)參數(shù),為了降低喉水腫發(fā)生率,喉部V50應(yīng)該小于20%。盡管這些報(bào)道的樣本量不大,但初步結(jié)果對(duì)指導(dǎo)制定放射治療計(jì)劃很有幫助。

盡管本次大會(huì)沒(méi)有報(bào)告頭頸部腫瘤的大樣本隨機(jī)分組研究結(jié)果和大的進(jìn)展,但較多報(bào)告新治療技術(shù)條件下(如三維適形和IMRT)如何進(jìn)一步提高治療精度和保護(hù)正常組織以及影響正常組織功能的相關(guān)因素的研究,這些正是我們臨床實(shí)踐中急需要解決的問(wèn)題。