TDH移植策略在兒童R/R ALL中“承前啟后”

近年來，造血干細(xì)胞移植技術(shù)不斷取得突破，正朝著更有效、安全的治目標(biāo)不斷前行。與傳統(tǒng)移植技術(shù)相比，半相合異基因造血干細(xì)胞移植T細(xì)胞清除術(shù)（TDH）具有移植死亡率低、排異反應(yīng)發(fā)生率低、血細(xì)胞輸注需求少、合并癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低、安全性良好等優(yōu)勢，已成為近年來備受關(guān)注的移植方案。

近日于美國圣安東尼奧召開的2024年ASTCT-CIBMTR移植與細(xì)胞治療年會(huì)上，高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院劉華穎主任在大會(huì)口頭報(bào)告環(huán)節(jié)將分享TDH移植策略的創(chuàng)新探索成果，為全球兒童R/R ALL治療領(lǐng)域面臨的復(fù)發(fā)困境帶來新思路與新希望。本篇帶來該項(xiàng)研究的訪談與解讀。

Q1

首先，能否請您簡要介紹一下開展該研究的背景與初衷？

劉華穎主任：我們以往的探索已經(jīng)表明，CAR-T治療后橋接TDH移植能夠改善兒童R/R B-ALL的無 GVHD/無復(fù)發(fā)生存期，整體治療效果。相關(guān)研究在2022年美國血液病年會(huì)（ASH2022）作為Poster進(jìn)行了展示。

在此基礎(chǔ)上，我們希望去探索和解決兒童惡性血液病中臨床診療為頭痛的問題--復(fù)發(fā)，讓TDH方案在兒童血液病中發(fā)揮更大的治療優(yōu)勢與價(jià)值。因此，針對TDH在臨床實(shí)踐中的前后環(huán)節(jié)，我們進(jìn)行了周密的思考與規(guī)劃，并開展了本項(xiàng)研究。

Q2

本研究作為本屆年會(huì)備受關(guān)注的口頭報(bào)告，其治療方案的設(shè)計(jì)基于哪些考量？有哪些亮點(diǎn)？

劉華穎主任：瞄準(zhǔn)復(fù)發(fā)難題，TDH的前后環(huán)節(jié)都值得下功夫。"前"，即如何在移植前讓患兒得到更深度的緩解；"后"，即如何通過持續(xù)誘導(dǎo)移植物抗白血病（GVL）效應(yīng)，去達(dá)到維持治療的目的。

本研究的亮點(diǎn)在于治療方案的設(shè)計(jì)，將CAR-T和半相合供者淋巴細(xì)胞輸注（haplo-DLI）兩種久經(jīng)臨床考驗(yàn)的免疫治療手段，一前一后與TDH創(chuàng)新性地聯(lián)合起來?；谶@種理念，我們針對兒童R/R ALL，在TDH"前"通過CAR-T治療以獲得更深度的緩解，并在TDH"后"采用了劑量遞增的haplo-DLI以持續(xù)性地誘導(dǎo)GVL效應(yīng)，而TDH也成為了"承前啟后"的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)。

結(jié)果顯示，入組的患兒接受研究的治療方案后，只出現(xiàn)1例復(fù)發(fā)，總生存（OS）率和無白血病生存（LFS）率分別為89.1%和85.5%。在安全性方面，所有患兒均未接受任何移植后的GVHD預(yù)防治療，僅出現(xiàn)皮膚表現(xiàn)的aGVHD（13例為Ⅰ級(jí)，1例為Ⅱ級(jí)），且無一例患兒發(fā)展為Ⅲ/Ⅳ級(jí)；2例患兒出現(xiàn)局限性cGVHD（僅皮膚），無一例患兒出現(xiàn)廣泛性cGVHD。這種聯(lián)合方案不僅更好、安全地解決了患兒的移植需求，而且能夠切實(shí)降低復(fù)發(fā)，真正解決臨床問題。

Q3

隨著本研究的初步探索成果公布，您未來有哪些研究規(guī)劃？

劉華穎主任：我們還對接受研究方案的患兒進(jìn)行了深入分析，發(fā)現(xiàn)處于高危狀態(tài)需要進(jìn)行移植橋接的患兒，采用該方案獲益可能會(huì)更多。對于患兒群體而言，究竟哪些患兒能夠從CAR-T治療中獲益，哪些患兒在CAR-T治療后需要橋接移植等問題，未來會(huì)需要一個(gè)更大、更深入的研究去評估，從而指導(dǎo)臨床決策去針對特定的患兒群體，在CAR-T獲益后盡早去橋接移植，避免延誤寶貴的治療時(shí)機(jī)。

TDH方案在國際上運(yùn)用至今已有二十年，但在國內(nèi)尚未得到大規(guī)模的普及，目前國內(nèi)僅有少數(shù)醫(yī)院在開展臨床應(yīng)用。我們中心是目前國內(nèi)應(yīng)用TDH方案經(jīng)驗(yàn)為豐富的移植中心之一，并且已經(jīng)在地中海貧血等非惡性血液病領(lǐng)域取得了豐碩的研究與實(shí)踐成果。近年來，我們也不懈挖掘TDH方案在中國兒童惡性血液病中的治療潛力，以期通過與創(chuàng)新理念、關(guān)鍵技術(shù)、前沿手段的聯(lián)合，持續(xù)探索更大的治療價(jià)值與獲益。

研究摘要

摘要號(hào)：49

CAR-T治療后橋接TDH移植并給予預(yù)防性Haplo-DLI輸注：降低兒童R/R-ALL的復(fù)發(fā)率并改善移植結(jié)果

單位

高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院

背景

TDH是治療兒童R/R-ALL的一種很有前景的選擇。然而，疾病復(fù)發(fā)仍然是治療失敗的主要原因。我們探索了一種新的方案，在CAR-T治療后橋接TDH移植，并給予預(yù)防性haplo-DLI，從而減少復(fù)發(fā)并改善移植結(jié)果。

方法

2020年9月至2023年6月，共計(jì)37例接受移植的R/R-ALL患兒被納入本研究?；純旱闹形荒挲g為6（1-15）歲，男女比例為18:19。其中，35例B-ALL患兒接受CD19單靶點(diǎn) CAR-T治療，或CD19序貫CD22 CAR-T輸注；2例T-ALL患兒接受CD7 CAR-T治療。從CAR-T治療到移植的中位時(shí)間為39（23-380）天。所有患兒都接受了清髓的預(yù)處理方案。預(yù)處理方案包括環(huán)磷酰胺（1×50 mg/kg，?10天，-3至-2天），氟達(dá)拉濱（1×40 mg/m2, -7至-4天）， 噻替哌（2×5 mg/kg, -4天），白消安 （90 mg/m2, -7至-5天），抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG-F）（1×15 mg/kg，-9至-8天）。TCRαβ清除移植物包括中位數(shù)為26.5（13.9-114.3）×106 CD34+細(xì)胞/kg，98.33（34.97-275.2）×106 NK細(xì)胞/kg，28.6（12.3-142.4）×106 TCRδγ+T細(xì)胞/kg。所有患兒均未接受任何移植后的GVHD預(yù)防治療。從移植后第54（41-217）天開始，每月以1.8（0.5-2.7）×105 CD3+T細(xì)胞/kg的遞增劑量給予預(yù)防性haplo-DLI輸注。

結(jié)果

患兒的中位隨訪時(shí)間為431（16-1062）天。中性粒細(xì)胞和血小板植入的中位時(shí)間分別為17（10-22）天和9（6-12）天。3例患兒初次移植失敗，其中2例患兒在重新調(diào)整方案和二次Haplo-HSCT后獲救。36/37例患兒植入。共計(jì)32例患兒接受了每月遞增劑量的haplo-DLI輸注。

14例患兒出現(xiàn)了僅皮膚表現(xiàn)的aGVHD（13例為Ⅰ級(jí)，1例為Ⅱ級(jí)），無一例患兒發(fā)展為Ⅲ/Ⅳ級(jí)。2例患兒出現(xiàn)局限性cGVHD（僅皮膚），無一例患兒出現(xiàn)廣泛性cGVHD。aGVHD和cGVHD的累計(jì)發(fā)生率分別為43.7%和6.3%（均為局限性）。OS率和LFS率分別為89.1%和85.5%。4例患兒死亡，非復(fù)發(fā)死亡率的累計(jì)發(fā)生率為10.9%，1例患兒在移植后10個(gè)月復(fù)發(fā)（仍存活），累計(jì)復(fù)發(fā)率為4%。

結(jié)論

研究數(shù)據(jù)表明TDH是R/R-ALL患兒合適的治療選擇。CAR-T治療后橋接TDH移植并給予劑量遞增的Haplo-DLI輸注，能夠降低兒童R/R-ALL的復(fù)發(fā)率，改善LFS。