熒光探針照亮膽固醇與阿爾茨海默病研究
文章來源：維科網(wǎng)發(fā)布日期：2025-01-21瀏覽次數(shù)：22 阿爾茨海默病及其他神經(jīng)退行性疾病的答案探尋仍然是腦科學(xué)研究中緊迫的目標之一。佛羅里達大西洋大學(xué)（Florida Atlantic University，F(xiàn)AU）查爾斯·E·施密特科學(xué)學(xué)院（Charles E. Schmidt College of Science）化學(xué)與生物化學(xué)助理教授 Maciej J. Stawikowski 博士認為，理解膽固醇和其他脂質(zhì)如何在細胞內(nèi)移動并影響細胞間通訊可能是解開這一謎團的關(guān)鍵。 “脂質(zhì)與阿爾茨海默病之間的聯(lián)系是眾所周知的，” FAU Stiles-Nicholson 腦研究所成員 Stawikowski 說，“脂質(zhì)失衡可能導(dǎo)致淀粉樣斑塊形成，這些過大的蛋白質(zhì)團塊會破壞細胞功能，是阿爾茨海默病的典型特征?！?他的團隊，包括 FAU 化學(xué)與生物化學(xué)系副教授、FAU Stiles-Nicholson 腦研究所成員 Qi Zhang 博士，一直致力于開發(fā)先進工具，以探究脂質(zhì)與細胞功能之間的關(guān)系。 膽固醇是細胞膜的關(guān)鍵組成部分，有助于激素產(chǎn)生、膜穩(wěn)定性和信號傳導(dǎo)。然而，膽固醇在細胞區(qū)室間移動的紊亂可能在阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮作用。為了研究這一點，Stawikowski 和他的團隊開發(fā)了新型熒光膽固醇探針（CNDs），用于追蹤細胞膜內(nèi)的膽固醇。 發(fā)表在《科學(xué)報告》（Scientific Reports）雜志上的一項新研究展示了 CND 探針如何幫助可視化活細胞中的膽固醇。通過將計算機模擬與活細胞成像相結(jié)合，研究人員發(fā)現(xiàn)了不同探針設(shè)計如何影響膽固醇探針行為。 研究于2024年12月28日發(fā)表在《Scientific Reports》（新影響因子：3.8）雜志上 這些創(chuàng)新的探針可能增強我們對膽固醇失衡如何導(dǎo)致阿爾茨海默病和其他神經(jīng)退行性疾病的理解。通過了解膽固醇在淀粉樣斑塊形成和細胞信號傳導(dǎo)中的作用，研究人員可以開發(fā)藥物來調(diào)節(jié)脂質(zhì)活性，從而可能帶來新的治療方法或預(yù)防策略。 “有了這些探針，我們現(xiàn)在可以以前所未有的細節(jié)可視化活細胞中膽固醇的移動和分布，”該研究的主要作者 Stawikowski 說。 CND 探針采用以 1,8-萘二甲酰亞胺（ND）為骨架進行設(shè)計，該骨架以其獨特的熒光特性而聞名，包括大的斯托克斯位移（Stokes shifts）和對環(huán)境變化的敏感性。這種新型設(shè)計允許模塊化定制，使研究人員能夠根據(jù)需要定制具有不同頭部基團和連接體的探針，以滿足特定的實驗要求。研究結(jié)果表明，修改頭部基團或連接體可以增強探針的敏感性和靶向能力。 此圖展示了一個分子動力學(xué)模擬的快照。該模擬描繪了研究人員所使用的熒光探針之一（品紅色）在模型脂質(zhì)雙層中的相互作用。脂質(zhì)雙層被水（青色）包圍，天然膽固醇以橙色顯示。通過這些模擬，研究人員可以確定其探針的模塊化結(jié)構(gòu)如何影響分子和細胞行為。然后，他們可以將這些發(fā)現(xiàn)與天然膽固醇的行為進行比較 這些探針分為三種不同類型。中性探針容易聚集，但細胞攝取有限。相反，帶電探針表現(xiàn)出更好的溶解性和與細胞膜更好的相互作用。含有羥基的探針進一步增強氫鍵和脂質(zhì)相互作用，使它們特別適用于研究膜行為。 此外，CND 探針的一些變體對 pH 敏感，允許研究人員追蹤膽固醇在不同酸度的細胞器（如溶酶體和脂質(zhì)滴）中的移動。與傳統(tǒng)膽固醇探針相比，這些工具具有更優(yōu)越的熒光特性和更準確的膽固醇動態(tài)追蹤能力，為深入了解細胞過程提供了更深入的見解。 “膽固醇對大腦功能至關(guān)重要，但其失調(diào)可能是疾病進展的關(guān)鍵因素，” Stawikowski 說，“我們的新工具提供了一個窗口，讓我們了解膽固醇如何影響細胞過程，并可能有助于確定阿爾茨海默病等疾病的治療靶點?！?研究團隊的熒光膽固醇探針在阿爾茨海默病之外也有應(yīng)用，在膜生物學(xué)、脂質(zhì)動力學(xué)和藥物遞送方面有潛在用途。通過將實驗技術(shù)與計算機模擬相結(jié)合，F(xiàn)AU 團隊為開發(fā)可用于研究各種脂質(zhì)相關(guān)疾病的更好熒光膽固醇探針奠定了基礎(chǔ)。 這些探針是多功能工具，可根據(jù)不同的研究需求進行定制，標志著在理解膽固醇在細胞健康和疾病中作用方面取得了重大進展。 
