設(shè)計新型多肽，促進免疫細胞識別衰老細胞，提出抗衰老新策略！

衰老細胞的積累可導(dǎo)致組織退化、慢性炎癥和與年齡相關(guān)的腫瘤。目前，抗衰老藥物等干預(yù)措施受到脫靶毒性的限制，而脫靶毒性可通過增強免疫介導(dǎo)的衰老細胞清除來避免。然而，免疫系統(tǒng)對衰老細胞的監(jiān)視常受到炎癥微環(huán)境中免疫抑制因子的阻礙。

該研究發(fā)現(xiàn)，一種嵌合肽能促進損傷、纖維化、腫瘤發(fā)生和衰老過程中衰老細胞的免疫監(jiān)視。

研究顯示，利用嵌合肽作為"橋梁"結(jié)合尿激酶型纖溶酶原激活劑受體（uPAR），這是衰老細胞表面的標記。這種肽通過聚谷氨酸修飾細胞表面，促進免疫細胞介導(dǎo)的反應(yīng)。通過增強免疫細胞的募集和衰老細胞與免疫細胞的直接偶聯(lián)，這種嵌合肽誘導(dǎo)衰老細胞的免疫清除，并在小鼠肝纖維化、肺損傷、癌癥和自然衰老等條件下恢復(fù)組織穩(wěn)態(tài)。這種嵌合肽引入了一種重新平衡衰老免疫微環(huán)境的免疫轉(zhuǎn)換策略，為衰老免疫治療提供了一個有希望的方向。

衰老細胞在組織中的積累會導(dǎo)致多種疾病，如器官纖維化、癌癥、慢性阻塞性肺病、腸道炎癥、動脈粥樣硬化、糖尿病和骨關(guān)節(jié)炎。細胞衰老通常由損傷相關(guān)因素引起，包括端粒功能障礙、DNA損傷、癌基因激活和細胞器應(yīng)激。核DNA損傷是細胞衰老常見的觸發(fā)因素之一，也是衰老和癌癥發(fā)展的主要驅(qū)動因素。嚴重或持續(xù)的DNA損傷會延長細胞反應(yīng)信號，導(dǎo)致的增殖停止，從而導(dǎo)致細胞衰老和組織退化。傳統(tǒng)的癌癥療法，包括化療或放療，都會引起DNA損傷，從而引發(fā)細胞衰老。這一過程加速了生物衰老，并導(dǎo)致癌癥幸存者的不良認知和行為結(jié)果。由化學(xué)毒性和自然衰老引起的細胞衰老相關(guān)病理日益被認為是必須解決的重要問題。因此，需要一些策略來延緩或減輕暴露于化學(xué)毒性或由加速或自然衰老引起的慢性損傷后組織穩(wěn)態(tài)的喪失。使用抗衰老藥物治療衰老細胞是一種很有前途的方法。在合成的抗衰老藥物中，ABT-737、UBX0101、navitoclax和navitoclax衍生的蛋白水解靶向嵌合體PZ15227已被鑒定為抗凋亡途徑參與衰老的有效抑制劑。天然存在的抗衰老藥物，包括類黃酮，如槲皮素、非瑟酮和木犀草素，通過抑制衰老細胞的促存活途徑或通過破壞衰老相關(guān)分泌表型（SASP）表現(xiàn)出衰老活性；然而，現(xiàn)有抗衰老藥物的非特異性和內(nèi)在毒性對其在衰老治療中的長期應(yīng)用提出了挑戰(zhàn)。免疫細胞正在成為治療衰老相關(guān)疾病的一種替代治療策略。在衰老個體中注入轉(zhuǎn)基因或年輕免疫細胞清除衰老細胞的益處已被改善的存活率和組織病理學(xué)證明。這些發(fā)現(xiàn)強調(diào)了基于免疫的衰老細胞清除策略的可行性和潛力；然而，外源性免疫療法，如嵌合抗原受體（CAR）T細胞療法，具有細胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性等風(fēng)險。然而，采用CAR-自然殺傷（NK）療法有望減輕這些有害影響。激活內(nèi)源性免疫細胞可能為逆轉(zhuǎn)衰老提供新的途徑，值得進一步深入研究。

**E16-uPA24偶聯(lián)NK細胞與衰老細胞的相互作用示意圖（圖源自Nature Aging）**在這項研究中，研究人員設(shè)計并開發(fā)了一種名為E16-uPA24的嵌合多肽（CP），它可以用谷氨酸標記衰老細胞，并促進免疫細胞對衰老細胞的清除。E16-uPA24主要以mGluR5依賴的方式調(diào)節(jié)衰老組織的免疫微環(huán)境，增加NK細胞活性。E16-uPA24有效減少衰老相關(guān)β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）陽性衰老細胞的數(shù)量，并伴有纖維化和腫瘤進展的逆轉(zhuǎn)。E16-uPA24還能改善化療誘導(dǎo)的肺毒性，減輕自然衰老小鼠的衰老表型。這種抗衰老治療方法標志著一個值得注意的轉(zhuǎn)變，將重點從通過藥物毒性直接誘導(dǎo)衰老細胞死亡轉(zhuǎn)移到激活免疫介導(dǎo)的清除機制。