CXCL10-CXCR3軸與間充質(zhì)干細(xì)胞的重塑之旅

狼瘡性腎炎（LN）是系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也是導(dǎo)致死亡的高危因素。據(jù)報(bào)道，50%以上接受過(guò)治療的 LN 患者采用標(biāo)準(zhǔn)的免疫抑制療法難以治療，這意味著患者的長(zhǎng)期腎臟預(yù)后較差，存活率較低。即使是對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療方案有反應(yīng)的患者，也常常會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物副作用或毒性。因此，對(duì)新型療法的需求仍然十分迫切。

間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs），包括臍帶間充質(zhì)干細(xì)胞（UC-MSCs）、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BM-MSCs）等，正在對(duì)一些危重或難治性疾病，如移植物抗宿主疾?。℅vHD）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等進(jìn)行深入的轉(zhuǎn)化研究。間充質(zhì)干細(xì)胞在臨床前和臨床研究中除了具有強(qiáng)大的免疫抑制作用外，還能改善疾病的活動(dòng)性和腎功能，因此也已成為治療 LN 的一種有前途的療法。然而，由于MSCs的來(lái)源不同、制備過(guò)程不統(tǒng)一、疾病嚴(yán)重程度不同或臨床治療方案不同，導(dǎo)致關(guān)于MSCs治療LN的療效報(bào)道并不一致。

因此，要充分發(fā)揮間充質(zhì)干細(xì)胞的治療功能，并將其作為先進(jìn)的藥物產(chǎn)品有效地應(yīng)用于臨床，就必須全面了解間充質(zhì)干細(xì)胞在宿主機(jī)體和受損組織中的分布、存留及其歸宿。此外，在間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至LN腎臟后，它們與微環(huán)境中宿主細(xì)胞的相互作用仍未被完全了解，這也可能對(duì)間充質(zhì)干細(xì)胞治療的結(jié)果產(chǎn)生重要影響。

該研究以MSCs在狼瘡腎炎小鼠體內(nèi)的組織分布特征與療效之間的相關(guān)性為基礎(chǔ)，探討了狼瘡腎炎疾病狀態(tài)下介導(dǎo)MSCs腎臟歸巢的機(jī)制以及MSCs是如何通過(guò)免疫調(diào)節(jié)作用治療狼瘡性腎炎。

項(xiàng)目研究

作者首先研究了給藥后hUC-MSCs的時(shí)空分布模式是否與腎功能的動(dòng)態(tài)改善相一致。接下來(lái)，作者從hUC-MSCs在LN腎臟中分布的時(shí)空特征及其與宿主細(xì)胞的相互作用中探索了hUC-MSCs遷移到LN腎臟的內(nèi)在機(jī)制。然后，作者進(jìn)一步研究了被招募的干細(xì)胞在恢復(fù)腎臟免疫平衡中的作用。

作者研究發(fā)現(xiàn)腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的 CXCL10 水平升高會(huì)驅(qū)動(dòng) hUC-MSCs向 LN 腎臟遷移，CXCL10主要由腎小球血管內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò) IFN-γ/IRF1-KPNA4 途徑產(chǎn)生。

CXCL10-CXCR3 軸的阻斷阻礙了hUC-MSCs向 LN 腎臟的遷移，并對(duì)治療效果產(chǎn)生了負(fù)面影響。通過(guò)單細(xì)胞-RNA測(cè)序分析還發(fā)現(xiàn)了CXCL10-CXCR3軸在介導(dǎo) hUC-MSCs對(duì)腎臟免疫環(huán)境調(diào)節(jié)作用方面的重要作用。

此外，作者還觀察到 hUC-MSCs 會(huì)被誘導(dǎo)和分泌白細(xì)胞介素 4 誘導(dǎo)基因 1（IL4I1）以應(yīng)對(duì) LN 腎臟的微環(huán)境，從而抑制 Th1 細(xì)胞。hUC-MSCs 中的 IL4I1 的基因敲除可削弱hUC-MSCs的治療效果，并削弱了其抑制 CXCR3+ Th1 細(xì)胞浸潤(rùn)至LN 腎臟。

研究結(jié)論

這項(xiàng)研究為CXCL10-CXCR3軸在h hUC-MSCs向LN腎臟遷移及隨后的腎臟免疫微環(huán)境重塑過(guò)程中的重要作用提供了有價(jià)值的見解。調(diào)節(jié)CXCL10-CXCR3軸和IL4I1的分泌可作為一種新型治療策略來(lái)改善LN的治療效果。