揭示TCR-STAR超越CAR-T，精狙擊低密度腫瘤新抗原！
文章來源：360國際醫(yī)療網(wǎng)發(fā)布日期：2024-11-13瀏覽次數(shù)：11 研究數(shù)據(jù)表明，STARs能夠較佳地復(fù)制TCR的抗原敏感性，在重定向CD8和CD4 T細(xì)胞，識別HLA I類新抗原方面優(yōu)于CARs和TRuCs。與CAR-T和TRuC-T細(xì)胞相比，STAR-T細(xì)胞在體外顯示出對低新抗原密度的癌細(xì)胞系具有更優(yōu)越的殺傷能力，并在小鼠模型中實(shí)現(xiàn)了更好的腫瘤控制。這些發(fā)現(xiàn)突出了CAR敏感性的限制，并提出了STARs作為針對低新抗原密度腫瘤的T細(xì)胞基礎(chǔ)免疫治療中更有效的合成受體。
抗原受體與腫瘤
將過繼T細(xì)胞療法（ACT）在血液惡性腫瘤中的成功擴(kuò)展到實(shí)體瘤面臨著巨大的挑戰(zhàn)，這些挑戰(zhàn)源于腫瘤特異性抗原的稀缺。目前的T細(xì)胞療法，無論是使用T細(xì)胞受體（TCRs）還是嵌合抗原受體（CARs），在針對腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）方面都顯示出希望，但它們常常表現(xiàn)出嚴(yán)重的非腫瘤毒性。傳統(tǒng)的TCR工程化T細(xì)胞（TCR-T）療法已經(jīng)開發(fā)出來，以針對人類白細(xì)胞（HLA）呈現(xiàn)的新抗原。盡管如此，抗原處理機(jī)制的頻繁缺陷，損害了腫瘤細(xì)胞上HLA的新抗原呈現(xiàn)，這阻礙了T細(xì)胞的識別，并削弱了ACT的整體抗腫瘤效果。
一項(xiàng)使用模仿TCR的抗體的研究表明，抗原受體（STARs）和TCRs在識別TAAs時，具有相似的抗原敏感性。在團(tuán)隊(duì)目前的研究中，對STARs、CARs、TRuCs和TCRs針對p53R175H常見新抗原，進(jìn)行了比較分析。團(tuán)隊(duì)證明了STARs在識別低密度p53R175H新抗原時，較佳地復(fù)制了TCRs的抗原敏感性，展現(xiàn)出卓越的抗腫瘤效果，這為廣泛的臨床應(yīng)用提供了希望。
與CARs和TRuCs相比，STARs較佳地復(fù)制了TCRs的抗原敏感性
研究結(jié)果揭示了CD8 T細(xì)胞中，5種抗原受體對HLA I類呈現(xiàn)的p53R175H新抗原的抗原敏感性層次：STARs ≈ TCRs > TRuCs > BBzCARs ≈ 28zCARs。STARs較佳地復(fù)制了TCRs的抗原敏感性，而TRuCs部分復(fù)制了TCRs的抗原敏感性，CARs僅微弱復(fù)制了TCRs的抗原敏感,。迄今為止，模仿TCR的STARs是被報(bào)告的合成受體，它能夠在針對低密度HLA呈現(xiàn)的新抗原時，完全復(fù)制TCRs的抗原敏感性，同時保持高特異性。
STAR-T和CAR-T細(xì)胞識別HLA I類呈現(xiàn)的p53R175H新抗原，繞過了CD8共受體
STAR-T細(xì)胞在體外和體內(nèi)控制p53R175H腫瘤方面，優(yōu)于CAR-T和TCR-T細(xì)胞
體外和體內(nèi)的腫瘤模型表明，STAR-T細(xì)胞對低新抗原腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)出較佳的細(xì)胞毒性，優(yōu)于BBzCAR-T和28zCAR-T細(xì)胞。研究結(jié)果表明，由于其抗原敏感性受損，使用模仿TCR的抗體的CAR，可能不是針對低新抗原腫瘤的ACT的較佳方法。相比之下，模仿TCR的STARs，既保持了從TCR繼承的強(qiáng)大的抗原敏感性，又保持了模仿TCR的抗體的高親和力，這使得STARs能夠利用CD8和CD4 T細(xì)胞，敏感地殺死體外和體內(nèi)的低新抗原腫瘤。
STAR-T細(xì)胞在體內(nèi)控制低密度新抗原腫瘤方面，超越CAR-T和TCR-T細(xì)胞
總結(jié)
1. STARs能夠完全復(fù)制TCRs的抗原敏感性，而TRuCs部分復(fù)制，CARs則微弱復(fù)制。
2. STARs和TRuCs在抗原敏感性方面優(yōu)于CARs，可能更適合用于表達(dá)低密度新抗原的腫瘤患者。
3. STARs能夠?qū)D4 T細(xì)胞重新定向針對HLA I類呈現(xiàn)的新抗原，這是TCRs未能實(shí)現(xiàn)的。
4. 研究提出了通過模仿TCR的STARs，來提高T細(xì)胞療法的效果，并且利用CD8和CD4 T細(xì)胞的協(xié)同抗腫瘤效應(yīng)。
5. 研究強(qiáng)調(diào)了在設(shè)計(jì)合成抗原受體時，考慮抗原敏感性的重要性，并提出了可能的策略，來提高親和力并保持特異性。
6. STARs的設(shè)計(jì)和應(yīng)用，可能推動ACT在實(shí)體瘤治療中的進(jìn)展，尤其是在克服低新抗原密度導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸方面
