基于PDO模型證實JX24120靶向MAT 2B抑制SAMe

子宮內(nèi)膜癌 是婦科常見的惡性腫瘤之一，對于難治性或不宜手術(shù)的患者缺乏有效的治療藥物。

來自子宮內(nèi)膜癌標本（ECO）的患者源性類器官也在特定培養(yǎng)基中成功培養(yǎng)和傳代。ECO表現(xiàn)為典型的腺體結(jié)構(gòu)，可成功移植到小鼠中建立PDX模型。重要的是，ECO對化療藥物的反應(yīng)與相應(yīng)患者的反應(yīng)非常相似。因此，ECO為藥物篩選和發(fā)現(xiàn)提供了有希望的機會。

作為腫瘤進展的主要貢獻者，代謝重建作為癌癥治療的新策略受到關(guān)注。S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）被認為是腫瘤起始的必需代謝物，細胞內(nèi)SAMe水平下降會降低m6 A RNA修飾、蛋白質(zhì)合成速率和腫瘤生長，但其活性受到蛋氨酸腺苷轉(zhuǎn)移酶（MAT 2B）編碼的調(diào)節(jié)亞基的嚴格調(diào)控。

項目研究

研究人員建立了一系列來自EC的PDO，并對癌癥治療進行了藥物再利用篩選和機制分析。研究證實，MAT 2B的調(diào)節(jié)β亞基與子宮內(nèi)膜癌的惡性進展高度相關(guān)。

通過對PDOs的藥物篩選，鑒定出JX 24120（氯丙嗪衍生物）是MAT 2B的特異性抑制劑，它直接與MAT 2B結(jié)合（Kd=4.724 μM），抑制EC PDOs和典型細胞系的活力。相應(yīng)地，基因編輯評估表明，JX 24120在體內(nèi)和體外抑制腫瘤生長取決于MAT 2B的存在。

從機制上講，JX 24120誘導(dǎo)S-腺苷甲硫氨酸（SAMe）合成的抑制，導(dǎo)致mTORC 1信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制、能量代謝和蛋白質(zhì)合成異常，導(dǎo)致細胞凋亡。

研究結(jié)論

總而言之，本研究為使用PDO模型進行藥物發(fā)現(xiàn)和療效評估提供了一種新方法。以上結(jié)果表明，JX 24120可能是一種有效的MAT 2B抑制劑，有望成為子宮內(nèi)膜癌治療的一個有前景的化合物。