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三陰性乳腺癌治療新策略--AKT抑制劑+EZH2抑制劑

文章來(lái)源：360國(guó)際醫(yī)療網(wǎng)發(fā)布日期：2024-11-01瀏覽次數(shù)：9
三陰性乳腺癌（TNBC）有著轉(zhuǎn)移率高、預(yù)后差、患者生存率低等特征，是具侵襲性和致命的乳腺癌亞型，其缺乏雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），以及人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）這幾個(gè)乳腺癌治療靶點(diǎn)，也因此得名。

晚期三陰性乳腺癌的主要標(biāo)準(zhǔn)治療是全身化療聯(lián)合或不聯(lián)合免疫治療。然而，這通常只有短暫的治療反應(yīng)。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)更有效的三陰性乳腺癌治療方法。

該研究表明，AKT抑制劑（AKTi）與EZH2抑制劑（EZH2i）可發(fā)揮協(xié)同作用，通過(guò)劫持乳腺退化機(jī)制選擇性殺死三陰性乳腺癌，為這種高度侵襲性癌癥類型的臨床治療開(kāi)辟了新方向。

PI3K通路在乳腺癌中通常過(guò)度激活。在激素受體陽(yáng)性（HR+）的luminal型腫瘤中，常見(jiàn)的突變影響PIK3CA基因，該基因編碼PI3K酶的催化亞基p110α。因此，一種PI3Kα選擇性抑制劑與一種雌激素受體拮抗劑被批準(zhǔn)用于晚期HR+疾病的治療。然而，PTEN基因突變?cè)趌uminal型三陰性乳腺癌中更為常見(jiàn)，該突變可以通過(guò)PI3K p110β發(fā)揮作用。因此，靶向下游靶點(diǎn)（例如AKT）的藥物可能需要抑制這些腫瘤中的PI3K信號(hào)通路。但在一項(xiàng)三陰性乳腺癌的3期臨床試驗(yàn)中，AKT抑制劑聯(lián)合紫杉醇并未改善患者的預(yù)后。因此，目前還不清楚PI3K通路抑制劑是否以及如何對(duì)三陰性乳腺癌發(fā)揮治療作用。

鑒于PI3K抑制劑在luminal型腫瘤中的有效性，研究團(tuán)隊(duì)探索了通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞狀態(tài)是否可以使三陰性乳腺癌對(duì)AKT抑制劑產(chǎn)生敏感性。

EZH2是PRC2的催化成分，它通過(guò)在組蛋白H3的賴氨酸27位點(diǎn)（H3K27me3）上甲基化來(lái)促進(jìn)基因沉默。EZH2在干細(xì)胞維持方面具有廣泛作用，其過(guò)表達(dá)可促進(jìn)多種癌癥的發(fā)展，包括三陰性乳腺癌。EZH2在維持小鼠的luminal祖細(xì)胞和限制luminal細(xì)胞分化方面也是必需的，而對(duì)其進(jìn)行靶向過(guò)表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致乳腺導(dǎo)管增生

雖然EZH2抑制劑不會(huì)影響已建立的乳腺癌的生長(zhǎng)，但EZH2的抑制會(huì)損害三陰性乳腺癌的轉(zhuǎn)移。

因此，研究團(tuán)隊(duì)推測(cè)，EZH2抑制劑可以通過(guò)將這些分化不良的腫瘤轉(zhuǎn)化為更加luminal樣狀態(tài)，使三陰性乳腺癌對(duì)AKT抑制劑產(chǎn)生敏感性。幸運(yùn)的是，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出幾種EZH2抑制劑，其中他澤司他（tazemetostat）已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療上皮樣肉瘤和濾泡性淋巴瘤。

在這項(xiàng)新研究中，研究團(tuán)隊(duì)描述了一種很有前景的基于AKT抑制劑的三陰性乳腺癌聯(lián)合治療方案。

具體來(lái)說(shuō)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)AKT抑制劑與EZH2抑制劑可發(fā)揮協(xié)同作用，在多種三陰性乳腺癌的體內(nèi)模型中促進(jìn)了腫瘤的消退。

AKT抑制劑和EZH2抑制劑通過(guò)協(xié)同作用，首先將basal-like型三陰性乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)化為更分化的、luminal-like的狀態(tài)，而這種狀態(tài)無(wú)法僅通過(guò)AKT抑制劑和EZH2抑制劑中任一藥物單獨(dú)誘導(dǎo)。一旦三陰性乳腺癌分化，這兩種藥物就會(huì)通過(guò)劫持通常驅(qū)動(dòng)乳腺退化（通常發(fā)生在母親停止分泌母乳后乳房組織恢復(fù)到非泌乳狀態(tài)時(shí)）的信號(hào)來(lái)殺死它們。研究團(tuán)隊(duì)還利用機(jī)器學(xué)習(xí)方法開(kāi)發(fā)了一種分類器，可用于預(yù)測(cè)患者對(duì)于治療的敏感性。

這些發(fā)現(xiàn)共同揭示了一種治療三陰性乳腺癌這種高度侵襲性癌癥類型的有前途的新策略，為進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)提供了有力支持，該研究還說(shuō)明了異常的表觀遺傳酶是如何使腫瘤免受致癌弱點(diǎn)的影響。這項(xiàng)研究還揭示了發(fā)育特異性細(xì)胞死亡通路可能被用于治療益處。