突破視網(wǎng)膜病變治療新思路：內(nèi)皮細胞衰老與病理性新生血管形成的關(guān)系

近年來，隨著眼科疾病的研究深入，內(nèi)皮細胞衰老被發(fā)現(xiàn)與視網(wǎng)膜病變中的病理性新生血管形成密切相關(guān)。糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）和濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）等疾病的發(fā)生，常伴隨著視網(wǎng)膜新生血管的異常生長，而內(nèi)皮細胞的衰老則是這些病變的關(guān)鍵驅(qū)動因素。然而關(guān)于內(nèi)皮細胞衰老促進病理性新生血管的具體機制仍未完全闡明。

2024年9月18日，復(fù)旦大學附屬中山醫(yī)院陳秀萍副教授課題組在Clinical and Translational Discovery發(fā)表了文章Endothelial cell senescence contributes to pathological retinal angiogenesis（內(nèi)皮細胞衰老促進病理性新生血管生成），對內(nèi)皮細胞衰老在視網(wǎng)膜新生血管形成中的作用機制及可能的治療策略進行總結(jié)，以期為今后的相關(guān)研究提供有價值的研究思路和治療靶點。

內(nèi)皮細胞衰老：視網(wǎng)膜病變的“幕后推手”

內(nèi)皮細胞是血管壁的主要組成部分，負責維持血管的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定和功能正常。然而，隨著衰老或受到高糖、氧化應(yīng)激等因素的刺激，內(nèi)皮細胞會出現(xiàn)功能障礙。研究表明，在糖尿病視網(wǎng)膜病變和氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變（OIR）的模型中，高血糖和氧化應(yīng)激誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞過早衰老。這些衰老的細胞表現(xiàn)出典型的衰老相關(guān)分泌表型（SASP），大量分泌促炎因子和促血管生成因子，破壞血管屏障功能，增加血管壁通透性，導(dǎo)致視網(wǎng)膜病理性新生血管的形成。

這些異常的血管具有明顯的病理特征：結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，容易滲漏或破裂，導(dǎo)致視網(wǎng)膜組織進一步受損和炎癥加劇。例如，在糖尿病患者的視網(wǎng)膜中，高糖環(huán)境會通過促進活性氧（ROS）的積累，加速內(nèi)皮細胞的衰老，使得病理性新生血管無法自我修復(fù)，反而更加脆弱且功能不全。這種病理過程也同樣發(fā)生在wAMD中，除了與年齡相關(guān)的內(nèi)皮細胞衰老，外部環(huán)境引發(fā)的應(yīng)激反應(yīng)也同樣起到了推波助瀾的作用。

從內(nèi)皮細胞衰老看視網(wǎng)膜病變的新機制

從細胞層面看，內(nèi)皮細胞的衰老機制復(fù)雜多樣，主要涉及DNA損傷、端粒功能障礙、炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激等多種因素。糖尿病視網(wǎng)膜病變和氧誘導(dǎo)視網(wǎng)膜病變中，氧化應(yīng)激和高糖水平促使活性氧過度生成，導(dǎo)致線粒體功能失調(diào)，DNA損傷加劇，并通過激活核因子κB（NF-κB）等炎癥通路，引發(fā)慢性炎癥狀態(tài)。

研究還發(fā)現(xiàn)，p53/p21和p16Ink4a通路在內(nèi)皮細胞的衰老過程中扮演了重要角色。這些通路的激活不僅促進細胞衰老，還誘導(dǎo)細胞周期停滯，使受損的細胞無法再生，進而加劇病理性血管的異常生長。值得一提的是，老化的內(nèi)皮細胞通過SASP分泌大量的促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-6（IL-6）等，這些因子進一步破壞了視網(wǎng)膜中的正常血管微環(huán)境，加速了病變進程。

抗衰老治療：新型治療策略的曙光

傳統(tǒng)的視網(wǎng)膜病變治療手段，如激光光凝術(shù)和抗VEGF藥物注射，雖然能夠在一定程度上抑制病理性新生血管的生長，但療效有限且存在手術(shù)風險和藥物耐受性等問題。因此，研究者們開始關(guān)注如何從細胞層面逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮細胞衰老，進而抑制視網(wǎng)膜病變的發(fā)展。

1. FOXO/Sirtuins信號通路

FOXO家族是細胞內(nèi)重要的轉(zhuǎn)錄因子，負責調(diào)控細胞生存、抗氧化應(yīng)激以及細胞死亡。在內(nèi)皮細胞衰老過程中，FOXO與Sirtuins蛋白的相互作用尤為關(guān)鍵。Sirtuins通過去乙?；{(diào)節(jié)FOXO的活性，減緩細胞的老化過程。研究表明，敲低FOXO1可以減輕由高糖引發(fā)的DNA損傷，促進細胞修復(fù)，進而延緩視網(wǎng)膜內(nèi)皮細胞的衰老。

2. cGAS/STING信號通路

cGAS/STING是另一個與內(nèi)皮細胞衰老密切相關(guān)的信號通路。糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的視網(wǎng)膜組織中cGAS和STING的活性升高，說明這一通路在病理性新生血管的形成中起著重要作用。靶向STING通路，抑制其對ROS和促炎因子的激活，有望成為早期防治視網(wǎng)膜病變的新策略。

3. 靶向衰老細胞的藥物：清除和修復(fù)并重

隨著對內(nèi)皮細胞衰老機制的深入了解，靶向衰老細胞的藥物開始被廣泛研究。清除衰老細胞的藥物（如Bcl-2抑制劑）以及通過調(diào)節(jié)SASP抑制慢性炎癥反應(yīng)的藥物（如二甲雙胍和7-酮膽固醇）展現(xiàn)了的治療效果。例如，通過抑制SASP，能夠有效減少視網(wǎng)膜中病理性血管的生成，改善血管的結(jié)構(gòu)和功能。

從實驗室到臨床：抗衰老治療的未來

內(nèi)皮細胞的衰老不僅僅是視網(wǎng)膜病變的結(jié)果，更多時候它是病變進展的根本驅(qū)動力。因此，針對內(nèi)皮細胞衰老的治療策略具有極大的潛力。在未來的治療中，結(jié)合清除衰老細胞的藥物與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)的療法，或許能夠大幅度改善視網(wǎng)膜病變患者的預(yù)后。

總的來說，隨著對視網(wǎng)膜病變機制的深入研究，靶向內(nèi)皮細胞衰老的治療策略為控制病理性新生血管的生長提供了全新的思路。通過調(diào)節(jié)衰老相關(guān)的信號通路，結(jié)合抗衰老藥物的應(yīng)用，未來或許能夠有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)視網(wǎng)膜病變的進程，幫助患者重獲清晰視力。