泛癌分析揭示T細(xì)胞克隆型多樣性與預(yù)后潛力

研究結(jié)果揭示了γδ TCR克隆性和基因表達(dá)的廣泛多樣性，強(qiáng)調(diào)了γδ T細(xì)胞作為各種癌癥預(yù)后生物標(biāo)志物的潛力。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了標(biāo)準(zhǔn)RNA測(cè)序（RNA-seq）數(shù)據(jù)中TCR γ（TRG）和delta（TRD）基因表達(dá)的效用。此外，團(tuán)隊(duì)的集中式數(shù)據(jù)庫(kù)，支持對(duì)γδ T細(xì)胞治療意義的轉(zhuǎn)化研究。

關(guān)于γ-δ T細(xì)胞

 01 

γ-δ T細(xì)胞（γδ T細(xì)胞）代表了更廣泛的T細(xì)胞群中的一個(gè)特殊亞群，區(qū)別在于其T細(xì)胞受體（TCR）將一條γ鏈與一條δ鏈配對(duì)。與其他T淋巴細(xì)胞一樣，γδ T細(xì)胞TCR的多樣性是通過(guò)V（D）J 重組實(shí)現(xiàn)的，V（D）J 重組是隨機(jī)重新排列可變（V）、多樣性（D）和連接（J）基因片段的過(guò)程。突破性發(fā)現(xiàn)表明，γδ T細(xì)胞的抗腫瘤功效可以通過(guò)靶向治療方法增強(qiáng)或恢復(fù)，特別是通過(guò)靶向BTN3A1激活Vδ2 T細(xì)胞。在人類白細(xì)胞抗原表達(dá)低的癌癥中發(fā)現(xiàn)， γδ T細(xì)胞與免疫檢查點(diǎn)抑制反應(yīng)相關(guān)。

在這項(xiàng)研究中，團(tuán)隊(duì)利用新版本的TRUST4重新分析了來(lái)自近11,000個(gè)腫瘤樣本的原始RNA-seq數(shù)據(jù)。這使團(tuán)隊(duì)能夠?qū)?3種不同癌癥類型的γδ TCR圖譜進(jìn)行高度詳細(xì)和全面的檢查，從而提供人類癌癥中廣泛的γδ TCR讀數(shù)集合之一。團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一系列下游分析，以進(jìn)一步研究泛癌種庫(kù)景觀、γδ TCR克隆與VDJ基因表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)，以及它們對(duì)患者預(yù)后的影響。

γδ TCRs在泛癌數(shù)據(jù)集中的預(yù)后意義

 02 

為了進(jìn)一步探索腫瘤浸潤(rùn)γδ T細(xì)胞的預(yù)后潛力，團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)的生存分析篩選，重點(diǎn)關(guān)注各種癌癥類型中TCR γ和delta基因的表達(dá)水平。團(tuán)隊(duì)確定了24個(gè)γδ TCR基因，作為13種癌癥類型的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。其中，4個(gè)基因（TRGC2、TRGV2、TRDC和TRDV3）出現(xiàn)在超過(guò)3種癌癥類型中，TRDC通常代表γδ T細(xì)胞的整體存在，存在于5種不同的癌癥中。TRDV3是γδ3亞群的生物標(biāo)志物，由于其在癌癥免疫學(xué)中的新興意義，引起了人們的關(guān)注。這些在SKCM和HNSC等癌癥中的表達(dá)，顯示出與良好的生存率相關(guān)，這與免疫原性較低的癌癥類型形成鮮明對(duì)比。

γδ TCRs在腫瘤免疫治療中的預(yù)后意義

 03 

團(tuán)隊(duì)通過(guò)整合來(lái)自8項(xiàng)免疫治療研究中503個(gè)腫瘤的RNA-seq數(shù)據(jù)，將對(duì)γδ TCR的分析擴(kuò)展到TCGA泛癌數(shù)據(jù)集之外。在Gide的研究中，團(tuán)隊(duì)觀察到在治療前和治療中隊(duì)列中，與無(wú)反應(yīng)者（疾病穩(wěn)定/疾病進(jìn)展）相比，反應(yīng)者（完全反應(yīng)/部分反應(yīng)）的γ和delta基因富集更高。此外，較高的γ基因富集評(píng)分與治療前和治療中樣本的生存結(jié)果改善相關(guān)。具體來(lái)說(shuō)，3個(gè)單獨(dú)的基因 （TRGV2 、 TRGV8和TRGV10） 顯示出保護(hù)作用。在Ipi-Prog亞組中，按治療前和治療中腫瘤分層時(shí)，反應(yīng)者的γ和delta基因富集評(píng)分更高。治療前樣本中γ富集評(píng)分較高的患者，往往具有更好的生存結(jié)果。

結(jié)論

 04 

該圖譜將通過(guò)整合更多來(lái)自已發(fā)表研究的TCR庫(kù)（包括來(lái)自大量RNA-seq和單細(xì)胞分析的數(shù)據(jù)），以及其他功能注釋來(lái)繼續(xù)擴(kuò)展。由于γδ T細(xì)胞具有組織特異性和功能可塑性，因此，單細(xì)胞RNA-seq對(duì)于進(jìn)一步研究其功能作用、細(xì)胞毒性和效應(yīng)子子集特別有用。來(lái)自組織來(lái)源的γδ T細(xì)胞的新數(shù)據(jù)，從動(dòng)物模型和人體研究中獲得，強(qiáng)調(diào)了這種詳細(xì)分析的重要性，以更好地了解這些細(xì)胞在免疫反應(yīng)中發(fā)揮的不同作用，及其在腫瘤微環(huán)境中的相互作用。這一擴(kuò)展將使用戶能夠有效地將他們的TCR數(shù)據(jù)與新的腫瘤特異性庫(kù)相結(jié)合，從而更全面地了解癌癥中γδ-T細(xì)胞相關(guān)的免疫景觀，并以此發(fā)現(xiàn)治療的途徑。