癌癥治療中的空間多組學(xué)革命

在這篇文章中，團(tuán)隊(duì)將討論空間多組學(xué)在預(yù)測治療靶點(diǎn)和治療反應(yīng)，以及支持精醫(yī)療方面的應(yīng)用，同時(shí)探討這種方法的挑戰(zhàn)和未來方向。

研究背景

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在過去的10年中，單細(xì)胞多組學(xué)已成為在單細(xì)胞水平分析腫瘤組織的強(qiáng)大工具，提供有關(guān)基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組和表觀基因組的高維數(shù)據(jù)。這項(xiàng)技術(shù)揭示了腫瘤微環(huán)境（TME）內(nèi)的異質(zhì)性，闡明了惡性細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞和非細(xì)胞成分（如分泌因子和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白）的多樣性。它增強(qiáng)了科學(xué)界對(duì)腫瘤發(fā)展機(jī)制的理解，并有助于識(shí)別潛在的生物標(biāo)志物。單細(xì)胞和空間多組學(xué)的整合，對(duì)于推進(jìn)科學(xué)界對(duì)疾病進(jìn)展機(jī)制的理解和完善精治療策略，具有重要前景。

研究進(jìn)展

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空間多組學(xué)研究進(jìn)展及其對(duì)腫瘤學(xué)的影響

激光捕獲顯微解剖測序（LCM-seq）代表了解剖空間組織結(jié)構(gòu)的初步努力?；趫D像的技術(shù)，例如，單分子熒光原位雜交（smFISH、多重誤差穩(wěn)健熒光原位雜交 （MERFISH）、Xenium原位基因表達(dá)和CosMx空間分子成像儀，用于解開組織轉(zhuǎn)錄本并了解空間結(jié)構(gòu)。這些技術(shù)具有的優(yōu)勢，包括高空間分辨率、單分子檢測、多路復(fù)用能力和組織結(jié)構(gòu)保留。然而，它們也面臨著常見的挑戰(zhàn)，例如，技術(shù)復(fù)雜性高、耗時(shí)、多輪成像的高光毒性，以及相對(duì)較低的通量?；诳臻g標(biāo)定像素的高通量技術(shù)，如10x Genomics Visium、Slide-seq和Stereo-seq，在數(shù)據(jù)輸出、操作簡單性和成本效益方面取得了重大進(jìn)步，實(shí)現(xiàn)了全轉(zhuǎn)錄組水平的RNA物種無偏倚測序。然而，它們受到空間分辨率、細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)信息和定量準(zhǔn)確性的限制。此外，意法半導(dǎo)體正在不斷發(fā)展，以在單細(xì)胞和亞細(xì)胞水平（例如，從 10x Genomics Visium 到 Visium HD）更準(zhǔn)確地檢測區(qū)域，突出了其在闡明生物過程或疾病的空間復(fù)雜性和復(fù)雜性方面的應(yīng)用。

空間多組學(xué)探索細(xì)胞間信號(hào)通路，識(shí)別對(duì)腫瘤進(jìn)展和治療反應(yīng)至關(guān)重要的關(guān)鍵分子的相互作用。例如，Ravi等人在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中采用了空間分辨的多組學(xué)（轉(zhuǎn)錄組學(xué)、代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)），并確定了以免疫和代謝應(yīng)激因子為特征的分離生態(tài)位。他們揭示了缺氧影響神經(jīng)膠質(zhì)瘤結(jié)構(gòu)并誘導(dǎo)染色體重排。將T/BCR-seq與ST整合，可在抗癌免疫反應(yīng)的背景下區(qū)分B細(xì)胞和T細(xì)胞克隆動(dòng)力學(xué)，有助于利用抗原特異性克隆，進(jìn)行基于細(xì)胞和抗體的工程治療。

將空間多組學(xué)整合到精醫(yī)學(xué)中的挑戰(zhàn)

由各種技術(shù)和平臺(tái)生成的現(xiàn)有空間數(shù)據(jù)，涉及復(fù)雜的檢測和不同的數(shù)據(jù)分析管道。例如，基于測序的空間數(shù)據(jù)通常無法實(shí)現(xiàn)單細(xì)胞分辨率，從而導(dǎo)致分析輸出是不同細(xì)胞大小的“箱”，需要進(jìn)一步的單細(xì)胞反卷積和映射。相比之下，基于成像的空間數(shù)據(jù)分析遇到了挑戰(zhàn)。例如，在不同成像周期中重新對(duì)齊圖像、將多個(gè)視圖拼接成連貫的馬賽克、圖像配準(zhǔn)問題、細(xì)胞分割和描繪鄰域關(guān)系。每個(gè)數(shù)據(jù)集的標(biāo)準(zhǔn)化，對(duì)于確保不同實(shí)驗(yàn)室和研究之間的可重復(fù)性和可比性至關(guān)重要。整合來自不同分子層的空間多組學(xué)數(shù)據(jù)，也帶來了重大挑戰(zhàn)。此外，在腫瘤生物學(xué)和臨床結(jié)果的背景下解釋空間分辨的組學(xué)數(shù)據(jù)，需要計(jì)算生物學(xué)家、臨床醫(yī)生和領(lǐng)域?qū)＜抑g的跨學(xué)科合作。

時(shí)空組學(xué)已被證明在癌癥發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用，能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測基因和蛋白質(zhì)表達(dá)的動(dòng)態(tài)變化，以及細(xì)胞間和組織間通訊。然而，在解剖臨床翻譯中基因表達(dá)的時(shí)間調(diào)控存在局限性。其中一個(gè)限制，是由于無法獲得沿時(shí)間軸收集的臨床樣本。另一個(gè)關(guān)鍵的限制，是迫切需要開發(fā)基于空間組學(xué)的算法，來跟蹤基因表達(dá)的時(shí)間調(diào)控。例如，TEMPOmap13將代謝標(biāo)記與原位測序相結(jié)合，在時(shí)間和空間上重建亞細(xì)胞RNA動(dòng)力學(xué)，突出了對(duì)技術(shù)進(jìn)步的迫切需求。

研究結(jié)論

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采用生態(tài)學(xué)方法進(jìn)行癌癥治療，結(jié)合先進(jìn)的測序技術(shù)，可能有助于確定治療靶點(diǎn)和推進(jìn)精腫瘤學(xué)。然而，目前空間組學(xué)的實(shí)驗(yàn)方案主要涉及小組織切片，僅代表部分組織表達(dá)譜，未能完全捕獲3D結(jié)構(gòu)。STitch3D和STAligner等計(jì)算策略，有望重建空間分子組織。團(tuán)隊(duì)預(yù)測，先進(jìn)的空間組學(xué)技術(shù)將提供TME的3D視圖，包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)。

空間多組學(xué)數(shù)據(jù)的快速增長，為將生物數(shù)據(jù)和數(shù)學(xué)模型整合到一個(gè)統(tǒng)一的框架中，同時(shí)在生態(tài)學(xué)和腫瘤學(xué)之間建立跨學(xué)科聯(lián)系帶來了挑戰(zhàn)。將未來的人工智能技術(shù)與空間組學(xué)數(shù)據(jù)集相結(jié)合，有望改善早期診斷并更好地預(yù)測患者預(yù)后、復(fù)發(fā)和藥物反應(yīng)，從而提高癌癥治療的效率和療效。