多面手OX40靶點(diǎn)未來可期

賽諾菲曾宣布其從Kymab收購的抗OX40配體單克隆抗體amlitelimab在臨床2期研究中取得了積極結(jié)果，顯示OX40配體靶向治療在炎癥性疾病中的應(yīng)用前景。

今年8月，Navigator Medicines宣布完成了1億美元的A輪融資，融資所得將用于NAV-240（一種靶向OX40L 和 TNFα的潛在best-in-class雙抗）及其他靶向OX40L的單抗和雙抗藥物的開發(fā)。

OX40/OX40L 相互作用在炎性疾病、自身免疫性疾病、腫瘤以及移植免疫的發(fā)生、發(fā)展中起非常重要的作用。近年來，此研究越來越受到國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)注。

靶點(diǎn)簡介

OX40 又叫做CD134、ACT35、TNFRSF4，是一種屬于腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的共刺激分子。它是一個(gè)由249個(gè)氨基酸組成的Ⅰ型跨膜糖蛋白，其中49個(gè)氨基酸在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，186個(gè)氨基酸在胞外區(qū)域。OX40包含了具有三個(gè)全半胱氨酸結(jié)構(gòu)域(CRD)和一個(gè)部分C端CRD。

OX40結(jié)構(gòu)展示，包含3個(gè)完整的CRD，一個(gè)殘缺的CRD

OX40主要在活化的CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞上表達(dá)，與其配體OX40L(也稱為TNFSF4或gp34)結(jié)合后，能夠有效增強(qiáng)T細(xì)胞的增殖和存活，對抗原及腫瘤的免疫反應(yīng)產(chǎn)生重要影響。

OX40信號通路的機(jī)制

1.激活過程

OX40的激活通常在T細(xì)胞受抗原刺激后發(fā)生。此時(shí)，活化的T細(xì)胞表面表達(dá)OX40，而OX40L則主要在抗原呈遞細(xì)胞（APC，如樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）上表達(dá)。OX40通過與OX40L結(jié)合形成三聚體，從而誘導(dǎo)OX40受體的聚集，激活下游信號通路，例如NF-κB、MAPK和PI 3K/Akt途徑。這些途徑的激活導(dǎo)致T細(xì)胞增殖、存活以及細(xì)胞因子（如IL-2）的產(chǎn)生，增強(qiáng)了免疫反應(yīng)。

2.T細(xì)胞群體的調(diào)節(jié)

OX40不僅在CD4+ T細(xì)胞中表達(dá)，同時(shí)也在調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）中發(fā)現(xiàn)。OX40信號能夠刺激Th1和Th2細(xì)胞的活化，還可以促進(jìn)Tfh細(xì)胞的發(fā)育，并抑制Treg細(xì)胞的功能，這樣的相互作用使得OX40在T細(xì)胞的多樣化中起到了關(guān)鍵的橋梁作用。

3.免疫治療的潛力

由于OX40信號通路在多種免疫相關(guān)疾?。òò┌Y和自身免疫疾?。┲邪缪萘酥匾巧?，靶向OX40的免疫治療策略受到廣泛關(guān)注，包括OX40激動劑的開發(fā)。早期臨床研究表明，OX40激動劑可能通過增強(qiáng)效應(yīng)T細(xì)胞的活化和記憶形成來提高腫瘤免疫反應(yīng)。

靶向藥物開發(fā)

近年來，OX40信號通路的研究為癌癥免疫治療提供了一個(gè)新穎的靶點(diǎn)。通過激活OX40的配體，可以增強(qiáng)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫反應(yīng)。例如，OX40激動劑的使用已經(jīng)顯示出可以提升抗腫瘤免疫的效果，促進(jìn)腫瘤消退。在一些臨床試驗(yàn)中，OX40激動劑聯(lián)合其他免疫治療手段如PD-1/PD-L1抑制劑，展現(xiàn)出了良好的前景。

腫瘤領(lǐng)域倍感受挫

然而，在腫瘤領(lǐng)域接連受挫，2019年1月，輝瑞宣布終止OX40激動劑PF-04518600的研發(fā)；2019年5月，羅氏決定終止對MOXR0916的研發(fā)工作；之后，百時(shí)美施貴寶、GSK、阿斯利康等海外企業(yè)，也相繼宣布終止在研的OX40激動劑，原因均是效果不佳。雖然不少藥企在腫瘤方向折戟，但仍然有不少藥企還在堅(jiān)持臨床研發(fā)，比如信達(dá)的IBI-101、百濟(jì)神州的BGB-A445、祐和醫(yī)藥的YH-002、科望生物的INBRX-106等。

自免領(lǐng)域重燃希望

自身免疫性疾病是OX40的重要應(yīng)用領(lǐng)域。OX40通過與與OX40L結(jié)合導(dǎo)致T細(xì)胞活化以及效應(yīng)功能增強(qiáng)。OX40/OX40L阻斷可改善自身抗原特異性T細(xì)胞反應(yīng)并降低自身免疫性疾病中的免疫活性。因此，阻斷 OX40/OX40L通路對于治療自身免疫性疾病具有重要意義。

臨床試驗(yàn)和動物模型已經(jīng)證明阻斷OX40或OX40L可以對自身免疫性疾病起到治療作用，包括EAE、SLE、RA、結(jié)腸炎、AEU、1型糖尿病、多發(fā)性硬化、移植物抗宿主病(GVHD)和炎癥性腸病(IBD)。另外，OX40L通過激活OX40信號通路，促進(jìn)Th2等輔助性T細(xì)胞的活化，從而促進(jìn)炎癥的發(fā)生。因此，OX40和OX40L也有望成為特應(yīng)性皮炎(AD)等治療的一個(gè)新靶點(diǎn)。