CAR-T橋接移植治療兒童復(fù)發(fā)/難治性AML安全有效

目前CAR-T療法已在多種惡性血液腫瘤治療中取得成效，但在急性髓系白血?。ˋML）的治療中仍面臨多種挑戰(zhàn)，亟需深入探索并優(yōu)化治療策略，以期實(shí)現(xiàn)更佳療效。第29屆歐洲血液協(xié)會(huì)（EHA）年會(huì)在西班牙馬德里盛大召開。在本屆大會(huì)上，高博醫(yī)學(xué)（血液?。V東研究中心南方春富（兒童）血液病研究院彭智勇主任的一項(xiàng)研究入選壁報(bào)展示（P1477），探討了CAR-T細(xì)胞治療作為兒童復(fù)發(fā)/難治性AML的異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）橋梁，取得重要成果。特邀彭智勇主任接受采訪，圍繞該研究進(jìn)行深入分享與解讀

彭智勇主任在EHA會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)

研究簡(jiǎn)介

背景

嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法在AML治療中仍然面臨挑戰(zhàn)。我們既往發(fā)表的研究證實(shí)了CLL1 CAR-T在治療復(fù)發(fā)或難治性AML（R/R AML）中的臨床療效。盡管可以選擇不同的靶點(diǎn)，如CLL1、CD33和CD123，但仍存在許多問題，如不可逆的再生障礙和脫靶效應(yīng)?？偟膩碚f，CAR-T細(xì)胞治療AML的策略應(yīng)是作為造血干細(xì)胞移植（HSCT）的橋梁。

目的

在本研究中，我們介紹了CAR-T作為HSCT橋梁在治療我們中心R/R AML患兒中的安全性和有效性。

方法

2019年11月至2023年10月，共有21名R/R AML患者接受了CAR-T治療，其中16名在一個(gè)月內(nèi)接受了異基因HSCT并進(jìn)行了回顧性分析。這些患者中，7名患者在化療后復(fù)發(fā)，3名患者在HSCT后復(fù)發(fā)，6名患者存在原發(fā)性藥物抵抗。CAR-T細(xì)胞包括CLL1、CD123和CD33的單/雙靶點(diǎn)。HSCT的預(yù)處理方案主要基于氟達(dá)拉濱和白消安或塞替派。在非親緣移植中使用ATG，在半相合移植中移植后使用環(huán)磷酰胺，除了兩名患者接受了半相合ɑβ T細(xì)胞耗竭。在非ɑβ T細(xì)胞耗竭移植中，使用他克莫司聯(lián)合嗎替麥考酚酯作為移植物抗宿主?。℅VHD）預(yù)防。

結(jié)果

中位年齡為9歲（3～16歲）?；颊咴诹馨图?xì)胞清除預(yù)處理后接受了一次或兩次CAR-T細(xì)胞治療。其中，9名患者接受了CLL1 CAR-T細(xì)胞（8名為自體，1名為異體），2名患者接受了自體CD123 CAR-T細(xì)胞，4名患者接受了自體CLL1-CD33復(fù)合CAR-T細(xì)胞，1名患者接受了來自供體的異體CLL1-CD123復(fù)合CAR-T細(xì)胞。CAR-T細(xì)胞的中位輸注數(shù)量為0.9×106/kg（范圍0.35～2.58×106/kg）。CAR-T治療后，患者發(fā)展為1～2級(jí)細(xì)胞因子釋放綜合征，但沒有任何致命事件。在CAR-T治療后4周內(nèi)通過骨髓評(píng)估疾病狀態(tài)：16名患者中有10名達(dá)到形態(tài)學(xué)白血病無病狀態(tài)和流式細(xì)胞術(shù)微小殘留病陰性的完全緩解，2名部分緩解，2名病情穩(wěn)定，另外2名病情進(jìn)展。所有患者在CAR-T治療后1個(gè)月均有持續(xù)的骨髓抑制，隨后接受了異基因HSCT。供體來源為半相合供體12例，臍帶血3例，無關(guān)供體1例。只有1名接受臍帶血移植的患者經(jīng)歷了原發(fā)性移植失敗，并在第二次半相合移植后成功植入。中性粒細(xì)胞和血小板植入的中位時(shí)間分別為HSCT后28天和32天。從HSCT起的中位隨訪時(shí)間為24個(gè)月（范圍3～46個(gè)月），3年總生存率、無白血病生存率和復(fù)發(fā)率分別為62.2%、57.7%和33.7%。2～4級(jí)急性GVHD（aGVHD）的累積發(fā)病率為50%，其中3～4級(jí)為6.2%，cGVHD為25%，其中廣泛性為6.2%。在5名死亡患者中，4名死于復(fù)發(fā)，1名死于cGVHD。沒有患者發(fā)生肝竇閉塞癥。

結(jié)論

我們的臨床結(jié)果表明，CAR-T治療在R/R AML中取得了非常好的緩解效果，并通過隨后的異基因HSCT使患者實(shí)現(xiàn)了無病生存，這是安全和可行的。

大咖訪

CAR-T療法在急性髓系白血?。ˋML）治療中一直面臨諸多挑戰(zhàn)，如不可逆的再生障礙和脫靶效應(yīng)等。針對(duì)這些挑戰(zhàn)，您團(tuán)隊(duì)采取了哪些策略來優(yōu)化治療效果？

彭智勇教授：當(dāng)前，CAR-T在治療白血病中已廣泛應(yīng)用，但在治療髓系白血病方面仍面臨挑戰(zhàn)。我們中心正積極應(yīng)對(duì)，通過創(chuàng)新策略如采用移植供者/異體來源T細(xì)胞制備CAR-T，或者通用型CAR-T，以解決T細(xì)胞采集困難與質(zhì)量問題；開發(fā)雙靶點(diǎn)CAR-T提高治療特異性；CAR-T后盡快橋接移植以減輕髓系CAR-T帶來的長(zhǎng)時(shí)間甚至是不可逆的骨髓副作用；并采取多項(xiàng)措施預(yù)防細(xì)胞因子釋放綜合癥（CRS）。通過不斷優(yōu)化治療策略，為患者帶來更好的療效。

在本次大會(huì)上，您帶來了"CAR-T療法橋接同種異體造血干細(xì)胞移植（HSCT）治療兒童復(fù)發(fā)/難治性AML"的研究，能否請(qǐng)您概述該研究的設(shè)計(jì)亮點(diǎn)以及取得的主要成果？

彭智勇教授：在EHA大會(huì)上，我們報(bào)道了髓系CAR-T橋接移植治療兒童復(fù)發(fā)/難治性AML的臨床研究結(jié)果。我們的研究成功克服了髓系CAR-T的局限性，如骨髓抑制和細(xì)胞擴(kuò)增不足。通過2～4周的CAR-T體內(nèi)擴(kuò)增和殺傷清除腫瘤后，盡快橋接異基因造血干細(xì)胞移植，研究強(qiáng)調(diào)了髓系CAR-T橋接移植的重要性以及佳切入的時(shí)間。此外，基于患兒腫瘤細(xì)胞的抗原表達(dá)特性，我們實(shí)施了精化、多樣化的CAR-T靶點(diǎn)及T細(xì)胞來源選擇，涵蓋單靶點(diǎn)如CLL1、CD123、CD33，以及雙靶點(diǎn)CLL1-CD33，同時(shí)包含自體與異體來源。這些創(chuàng)新策略為兒童AML治療開辟了新的道路。

CAR-T療法橋接HSCT使復(fù)發(fā)/難治性AML患兒實(shí)現(xiàn)了無病生存。您如何看待這一治療策略在AML中的應(yīng)用前景？

彭智勇教授：目前對(duì)于復(fù)發(fā)/難治性AML的治療手段仍極為有限，療效也很不盡如意?？偟闹委熢瓌t是進(jìn)行造血干細(xì)胞移植，而移植前如何獲得腫瘤細(xì)胞的深度緩解是決定移植療效的重要因素。要想從化療突破R/R AML的緩解率已經(jīng)是治療的一大瓶頸，精靶向治療與生物免疫治療是未來的主要治療策略。靶向治療受限于腫瘤基因和藥物可及性，而免疫治療目前研究熱門的就是基于T細(xì)胞免疫的CAR-T治療，特異性地選擇靶抗原進(jìn)行CAR-T治療本質(zhì)上就是精治療與免疫治療的完美結(jié)合。CAR-T在復(fù)發(fā)/難治性AML的治療中潛力巨大，但同樣面臨挑戰(zhàn)。CAR-T與造血干細(xì)胞移植的結(jié)合有望實(shí)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。隨著技術(shù)進(jìn)步，相信未來會(huì)有更多、更好的結(jié)果被展示，為R/R AML患者帶來希望。

展望未來，您認(rèn)為還有哪些潛在的研究方向或技術(shù)革新可能進(jìn)一步推動(dòng)CAR-T治療在AML中的臨床應(yīng)用和療效提升？

彭智勇教授：隨著CAR-T相關(guān)技術(shù)的不斷發(fā)展，未來髓系白血病的CAR-T治療領(lǐng)域也一定會(huì)迎來進(jìn)一步提升。下一代CAR-T技術(shù)的發(fā)展，包括通用型CAR-T、FAST CAR-T，多靶點(diǎn)或序貫靶點(diǎn)CAR-T，以及利用臍帶血來源的T細(xì)胞制備的通用型CAR-T、供者CAR-T及插入不同信號(hào)分子的調(diào)節(jié)等，相信CAR-T治療將在臨床應(yīng)用中展現(xiàn)更大的療效潛力。