建評價(jià)體系，讓中藥注射劑安全
前不久，2023年度國家科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)勵(lì)大會(huì)召開，由上海凱寶藥業(yè)股份有限公司（以下簡稱“凱寶藥業(yè)”）參與完成的“中藥質(zhì)量檢測技術(shù)集成創(chuàng)新與支撐體系創(chuàng)建及應(yīng)用”項(xiàng)目獲評國家科學(xué)技術(shù)進(jìn)步獎(jiǎng)二等獎(jiǎng)。
位于上海市奉賢區(qū)的凱寶藥業(yè)是一家從事現(xiàn)代中藥研發(fā)、生產(chǎn)和銷售的綜合性制藥企業(yè)。其獲獎(jiǎng)成果是通過近紅外光譜、指紋圖譜、DNA分子鑒定、全過程數(shù)字化生產(chǎn)等技術(shù)，實(shí)現(xiàn)中藥注射劑“痰熱清注射液”從藥材種植、采收、加工、提取及制劑生產(chǎn)到臨床配伍等全產(chǎn)業(yè)鏈的安全性及有效性控制，并為其建立全過程質(zhì)量控制技術(shù)規(guī)范和藥品質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)。
這套全流程檢測方法集成創(chuàng)新和評價(jià)體系的建立，突破了傳統(tǒng)中藥注射劑成分不明確、藥效作用機(jī)制不明晰、生產(chǎn)過程不可控、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)難以統(tǒng)一、沒有嚴(yán)格的上市前研究等核心問題，提高了注射劑的安全性和質(zhì)量可控性。
中藥注射劑“成分不明”
走進(jìn)凱寶藥業(yè)的生產(chǎn)車間，淡淡的中藥材香氣撲面而來。每天，20萬支痰熱清注射液從這里走下生產(chǎn)線，被送往全國各地的醫(yī)院。
痰熱清注射液是凱寶藥業(yè)的代表產(chǎn)品。其配方源自古方，歷經(jīng)十余年研制而成。作為復(fù)方中藥，由黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹5味藥材組成。凱寶藥業(yè)生產(chǎn)技術(shù)負(fù)責(zé)人薛東升告訴記者：“5味藥協(xié)同作用，不但能清熱解毒、抗菌消炎，還能提升患者的肌體免疫力。”
據(jù)了解，痰熱清注射液是中國中醫(yī)科學(xué)院原院長、中國工程院院士王永炎教授和北京中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院曹春林教授研發(fā)的現(xiàn)代化中藥。自2003年上市后，痰熱清注射液就被上海市政府列為非典防治新產(chǎn)品。在隨后的“甲型H1N1”“登革熱”“新冠”等十余次重大疫情的防治中，被國家衛(wèi)健委和國家中醫(yī)藥管理局列入臨床指南用藥，并于2006年被國家發(fā)改委列為“流感防治中成藥儲(chǔ)備用藥”，成為國家戰(zhàn)略儲(chǔ)備藥品。
這些成果并非一蹴而就。薛東升坦言，早期的痰熱清注射液有著傳統(tǒng)中藥注射劑的缺陷，其引發(fā)的臨床不良反應(yīng)時(shí)有發(fā)生?！爸饕蚴浅煞植幻鞔_。西藥所使用的化學(xué)藥注射劑，大多是單分子結(jié)構(gòu)的化合物，結(jié)構(gòu)簡單、化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。但中藥的成分相當(dāng)復(fù)雜，通常是由成百上千種不同成分構(gòu)成的藥材配伍而來，再通過炮制、提取、精制而成。雖采用一定的分離純化手段，但仍難以區(qū)分有效成分與雜質(zhì)?！毖|升說，比起單方中藥，或?qū)こH兩三味藥材組成的同類產(chǎn)品，這個(gè)困境在由5味藥材組成的痰熱清注射液上體現(xiàn)得更加明顯。
復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院教授王建新說，由于早期研發(fā)缺乏技術(shù)支撐，生產(chǎn)者很難界定藥材的真?zhèn)巍⒌赖匦?，把握制藥過程中有效成分的萃取程度、成品有效成分含量等標(biāo)準(zhǔn)化問題，導(dǎo)致即便是同種中藥注射劑，不同批次間也會(huì)產(chǎn)生較大差異。在過去很長一段時(shí)間，連同痰熱清注射液在內(nèi)的中藥注射劑大類成為藥品不良反應(yīng)的“重災(zāi)區(qū)”。
因此，2007年，原國家藥監(jiān)局發(fā)布《中藥、天然藥物注射劑基本技術(shù)要求》，并在2009年提出中藥注射液的再評價(jià)工作，對中藥原料輔料的物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥品生產(chǎn)過程的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)評估、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)體系建立和藥品有效成分研究提出了定量要求。歷年的《國家醫(yī)保藥品目錄》也對中藥注射液提出了更明確、嚴(yán)格的使用要求與限制。
換言之，想要保住市場，中藥注射劑必須證明其安全有效，必須要做再評價(jià)，圍繞藥品安全性、有效性和質(zhì)量可控性進(jìn)行打磨。
從物質(zhì)基礎(chǔ)研究開始把關(guān)
作為中藥注射劑研究評價(jià)工作的具體執(zhí)行者，藥企是此政策下的重要相關(guān)方。凱寶藥業(yè)的總經(jīng)理周迎賓說，自2009年起，凱寶藥業(yè)就按照國家出臺(tái)的再評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不斷進(jìn)行質(zhì)量提升，在物質(zhì)基礎(chǔ)研究、藥理作用機(jī)制研究及標(biāo)準(zhǔn)建立等方面持續(xù)探索?！皩τ谥尾【热说漠a(chǎn)品，我們更需要把它的安全性和有效性說清楚。”
首先是項(xiàng)目基礎(chǔ)也核心的部分——物質(zhì)基礎(chǔ)研究。據(jù)介紹，凱寶藥業(yè)在2009年就啟動(dòng)了痰熱清注射液“689”物質(zhì)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目，通過與上海藥檢所合作，對痰熱清注射液內(nèi)所含的化學(xué)成分進(jìn)行定量分析，在此基礎(chǔ)上篩選出藥理機(jī)制明確的有效成分，進(jìn)而在后續(xù)生產(chǎn)中對有效成分進(jìn)行控制。簡單來說，就是先弄清楚藥材本身和注射劑產(chǎn)品“總共有哪些成分，其中有效成分是什么，有多少”等問題。
在此環(huán)節(jié)中，兩個(gè)核心技術(shù)不容小覷。一方面，為了從源頭控制藥材的質(zhì)量，凱寶藥業(yè)與上海市藥檢院、中國中醫(yī)科學(xué)院合作，通過中藥材DNA條形碼分子鑒定技術(shù)，為生產(chǎn)痰熱清注射劑所需的5味藥材建立基因身份證，以更科學(xué)的方式解決中藥材與混偽品的物種識別問題。另一項(xiàng)是指紋圖譜技術(shù)。通過與上海藥檢所合作，凱寶藥業(yè)在痰熱清注射液的生產(chǎn)過程中，對原料、中間體、制劑、成品等環(huán)節(jié)均建立了指紋圖譜，由光譜儀器對每一味中藥材和產(chǎn)品的有效成分進(jìn)行掃描，通過比照由大數(shù)據(jù)分析后建立的標(biāo)準(zhǔn)圖譜，確保各批次間的相似度不低于90%，由此控制產(chǎn)品質(zhì)量。“標(biāo)準(zhǔn)模型是動(dòng)態(tài)的，樣本數(shù)量越多，檢測標(biāo)準(zhǔn)越完善?！?/span>
通過綜合運(yùn)用兩種技術(shù)，一次的痰熱清注射劑再評價(jià)結(jié)果顯示，注射劑中總固體中結(jié)構(gòu)明確成分的含量為80.8%，可測成分在總固體量中的占比為80%。經(jīng)質(zhì)量研究，明確結(jié)構(gòu)成分在指紋圖譜中得到體現(xiàn)的占比為93%，高于國家中藥注射劑再評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。
確保中藥生產(chǎn)全過程可控
凱寶藥業(yè)的藥品生產(chǎn)車間有10萬平方米，但走在其中，幾乎看不到任何員工的身影。這里有一套智能化系統(tǒng)，在巨大的儀器中，中藥材被烘干、提取、純化。
在中藥提取自動(dòng)化控制中心，3名員工正通過網(wǎng)聯(lián)設(shè)備和對所有儀器遠(yuǎn)程管理，輕點(diǎn)鼠標(biāo)就能控制生產(chǎn)過程中的氣壓、蒸汽、純化水量、濕度等2600個(gè)參數(shù)。在中藥材的提取過程中，類似的控制點(diǎn)越多，提取過程越科學(xué)嚴(yán)密。
“生產(chǎn)過程控制是確保中藥產(chǎn)品安全性、有效性的重要環(huán)節(jié)。隨著產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提升，工藝技術(shù)、控制技術(shù)也要不斷完善。”薛東升說，自2005年起，凱寶藥業(yè)就與浙江大學(xué)、清華大學(xué)等高校院所展開自動(dòng)化控制技術(shù)合作，并在此后近20年里不斷提升工廠數(shù)字化水平，先后建立中藥數(shù)字化提取車間、藥品生產(chǎn)在線檢測系統(tǒng)及全過程質(zhì)量追溯系統(tǒng)，通過集成數(shù)字化生產(chǎn)、在線監(jiān)測技術(shù)等手段，建立起基于大數(shù)據(jù)分析和人工智能的中藥制藥數(shù)據(jù)挖掘與智能調(diào)節(jié)系統(tǒng)，讓中藥注射劑實(shí)現(xiàn)全生產(chǎn)流程的可視化和制藥過程的反饋優(yōu)化控制。
薛東升說，2013年，凱寶藥業(yè)還在國家中醫(yī)藥管理局指導(dǎo)下開展了臨床安全再評價(jià)研究，采用循證醫(yī)學(xué)的方法做了近3萬例研究。結(jié)果顯示，標(biāo)準(zhǔn)和工藝提升后，痰熱清注射液的不良反應(yīng)發(fā)生率僅為0.27%，臨床使用安全性有所保障。此外，近20年的不斷完善，目前針對痰熱清注射液的生產(chǎn)全過程，凱寶已形成16項(xiàng)技術(shù)規(guī)范和16項(xiàng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
王建新坦言，近年來，不少頭部藥企都在就中藥注射劑的再評價(jià)和質(zhì)量提升開展研究工作，但凱寶建立的這套檢測體系和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，其創(chuàng)新點(diǎn)在于“全過程”與涉及藥材種類的復(fù)雜性。“一方面，從藥材到生產(chǎn)，從臨床使用到循證，都有對應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的檢測體系為保證品質(zhì)提供支撐；另一方面，痰熱清注射液涉及的藥材成分比市面上大部分中藥注射劑更多，過程控制更復(fù)雜精細(xì)。盡管這套方案針對的藥材和藥品是有限的，但相同的模式可應(yīng)用于更廣泛的中藥注射劑生產(chǎn)領(lǐng)域，為傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化轉(zhuǎn)型提供一種可復(fù)制的解決方案。”
