整合HBV DNA來(lái)源的HBsAg新探索

當(dāng)前慢乙肝的臨床治已進(jìn)入深入探索階段，如何進(jìn)一步提高臨床治率也成為熱點(diǎn)問(wèn)題。作為HBsAg的另一個(gè)來(lái)源，HBV DNA整合可能影響臨床治的實(shí)現(xiàn)。近期，北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部魯鳳民教授團(tuán)隊(duì)在EASL 2024摘要中發(fā)表了關(guān)于整合HBV DNA來(lái)源的HBsAg的相關(guān)研究，結(jié)果表明：HBeAg陰性慢乙肝患者中HBsAg分泌效率較低，可能是由于2.4 kb HBV RNA比例的改變導(dǎo)致L-HBsAg過(guò)表達(dá)，HBsAg分泌受阻。

研究方法：

利用臨床隊(duì)列、動(dòng)物和細(xì)胞模型模擬HBV DNA整合，探討來(lái)源于整合HBV DNA的HBsAg的表達(dá)和分泌特征及其機(jī)制。

研究結(jié)果：

對(duì)563例初治慢乙肝患者的肝內(nèi)HBsAg水平進(jìn)行半定量分析發(fā)現(xiàn)，HBeAg陰性患者的血清HBsAg水平與HBeAg陽(yáng)性患者相比降低，但肝內(nèi)HBsAg水平無(wú)差異。

體外研究顯示，HBeAg陰性患者中HBsAg分泌效率較低的原因可能是2.4 kb HBV RNA來(lái)源于整合HBV DNA的比例比來(lái)源于cccDNA的更高，導(dǎo)致L-HBsAg過(guò)表達(dá)，HBsAg分泌受阻。

機(jī)制上，2.4 kb HBV RNA比例的變化主要是由于整合HBV DNA中核心啟動(dòng)子（CP）的缺失，導(dǎo)致HBV增強(qiáng)子1（EnhI）對(duì)啟動(dòng)子preS1（SP1）的重定向及非均衡激活強(qiáng)于preS2（SP2）。

研究結(jié)論：

來(lái)源于整合HBV DNA的HBsAg分泌受阻。整合HBV DNA核心啟動(dòng)子的功能缺陷導(dǎo)致EnhI對(duì)SP1的重定向及非均衡激活強(qiáng)于SP2，導(dǎo)致L-HBsAg過(guò)表達(dá)。

前期已有多項(xiàng)研究表明，HBV DNA整合與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。本研究表明在HBeAg陰性慢乙肝患者中，2.4 kb HBV RNA主要來(lái)源于整合HBV DNA，導(dǎo)致HBsAg分泌受阻。因此，消除HBV DNA整合對(duì)于疾病控制和肝癌預(yù)防均有至關(guān)重要的意義。

目前核苷（酸）類似物（NAs）和聚乙二醇干擾素α（PEG IFNα）是慢乙肝抗病毒治療的主要藥物。魯鳳民教授團(tuán)隊(duì)已發(fā)表相關(guān)研究表明，隨著NAs治療對(duì)HBV復(fù)制的持續(xù)抑制，新發(fā)HBV DNA整合事件減少，但無(wú)法減少已有的整合事件。而PEG IFNα可上調(diào)HBV特異性細(xì)胞免疫，通過(guò)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞應(yīng)答殺傷存在HBV DNA整合的肝細(xì)胞集落，可有效消除已有的整合事件。因此對(duì)HBV感染相關(guān)機(jī)制的深入探索將有利于我們對(duì)臨床現(xiàn)象的理解，推動(dòng)對(duì)臨床問(wèn)題的解決。