CAR-T療法在國際腫瘤舞臺大放異彩

這場被譽為腫瘤界"奧斯卡"的盛會，匯集了全球腫瘤學領(lǐng)域的專家，共同交流新的研究成果，探討前沿的診療技術(shù)。

其中，針對實體瘤不同靶點的CAR-T細胞療法成為焦點之一。本文精選了4篇關(guān)于實體瘤CAR-T療法的重要研究?，F(xiàn)在，讓我們一起跟隨這些研究，探尋新臨床進展吧！

CLDN18.2靶點：CT041研究數(shù)據(jù)更新，胃腸道腫瘤控制率高達75.5%

中文標題：Claudin18.2 靶向CAR T細胞治療胃腸道腫瘤的研究結(jié)果：CT041-CG40061期臨床試驗

研究背景：Claudin18.2（CLDN18.2）是胃腸道腫瘤細胞表面廣泛表達的一個重要分子靶標。自體靶向CLDN18.2 CAR-T細胞療法satri-cel（又稱 CT041）已在胃腸道腫瘤患者中進行了臨床試驗研究，中期結(jié)果已于2022年6月公布，本文報告了其結(jié)果。

研究方法：這是一項單臂、開放標簽的1期臨床試驗（NCT03874897），評估了CT041 在CLDN18.2陽性晚期胃腸道腫瘤患者中的安全性和療效。試驗包括劑量遞增階段（使用改良的"3+3"設計，劑量為250×10^6、375×10^6、500×10^6 、1000×10^6 細胞）和劑量擴展階段（共4個隊列）。

研究結(jié)果：2019年3月26日至2024年1月26日，共98例患者接受CT041輸注，包括GC（73例）、胰腺癌（10例）、膽道癌（4例）、腸癌（8例）、其他腫瘤（3例）。89例患者接受細胞劑量為250×10^6細胞，6例接受375×10^6細胞，3例接受500×10^6細胞，中位隨訪時間為29.7個月。在250×10^6劑量水平進行擴展研究。

主要不良事件為淋巴減少相關(guān)的血液毒性，未見劑量限制性毒性、治療相關(guān)死亡或免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。96.9%患者發(fā)生1-2級細胞因子釋放綜合征，8例（8.2%）患者出現(xiàn)胃黏膜損傷，其中7例為1-2級胃炎，1例為3級胃炎糜爛，均已恢復。所有患者中，ORR（客觀緩解率）和DCR（疾病控制率）分別達到37.8%和75.5%，中位PFS（無進展生存期）和中位OS（總生存期）分別為4.4個月和8.4個月。在接受CT041單藥治療的療效可評估GC患者中，可測量疾病患者（47例）的ORR和DCR分別達到57.4%和83.0%，所有療效可評估GC患者（55例）的中位PFS和中位OS分別為5.8個月和9.7個月。

研究結(jié)論：在經(jīng)過大量預處理的CLDN18.2陽性晚期胃腸道癌患者中，CT041顯示出良好的安全性和非常令人鼓舞的療效。

GUCY2C靶點：不論有無轉(zhuǎn)移，IM96治療均有益，轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌客觀緩解率為40.0%

研究背景：轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（mCRC） 治療的臨床預后較差，尤其是合并肝轉(zhuǎn)移的患者。鳥苷酸環(huán)化酶 2C（GUCY2C） 在CRC的所有階段均異位表達，且其表達受限于腸道。研究者開發(fā)了靶向GUCY2C的CAR-T（IM96），并進行了I期研究以評估其安全性和有效性（NCT05287165）。

研究方法：這是一項開放標簽、3+3劑量遞增試驗，納入了GUCY2C陽性 mCRC 患者（既往接受過≥3線治療）?；颊呦扔梅_拉濱和環(huán)磷酰胺進行預處理，再接受單次輸注CAR-T細胞，劑量分別為3×10^8（DL1），6×10^8（DL2），12×10^8（DL3） 或 20×10^8（DL4）CAR-T細胞。在DL3劑量水平進行擴展研究。

研究結(jié)果：截至2023年12月，20例患者入組，55%患者合并肝轉(zhuǎn)移，隨訪時間為7-19個月。僅1例（5.0%）患者出現(xiàn)神經(jīng)毒性和≥3 級CRS。1-2級CRS 發(fā)生率為 80.0%，伴有白細胞介素（IL-6）升高。1-3級皮疹發(fā)生率為70.0%；3級腹瀉發(fā)生率為55.0%，1-3級口腔黏膜炎發(fā)生率為35.0%。未達到劑量限制毒性和大耐受劑量。

在19例可評估的患者中，DCR為73.7%，ORR為26.3%。在DL3組中，ORR為40.0%，且不受是否發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的影響。DL3組的中位PFS為7個月，中位緩解持續(xù)時間為10個月。所有患者的癌胚抗原水平的降低，與腫瘤緩解呈正相關(guān)。

研究結(jié)論：IM96 在pMMR mCRC患者中具有持久的療效和可接受的安全性，特別是在肝轉(zhuǎn)移中顯示出很高的治療潛力。

GPC3靶點：C-CAR031治療晚期肝癌，疾病控制率高達90.9%

中文標題：GPC3 特異性 TGFbRIIDN 裝甲型 CAR-T 細胞療法 C-CAR 031 治療晚期肝細胞癌患者的I期研究

研究背景：C-CAR031是一種靶向GCP3的自體 CAR-T細胞療法，研究者開發(fā)并使用了裝甲型負顯性 TGF-BI 型受體（TGFBRII）。本文報告了C-CAR031在晚期HCC（肝細胞癌）患者中的安全性和初步療效（NCTO5155189）。

研究方法：首人體開放標簽劑量遞增試驗中采用了加速滴定和"i3+3 設計"。一線全身治療失敗、GPC3陽性的晚期 HCC 患者在標準淋巴細胞清除后接受單次靜脈輸注C-CAR031。

晚期HCC患者經(jīng)C-CAR031治療后腫瘤緩解情況

研究結(jié)果：截至2024年1月5日，共24例患者接受了4個劑量水平的 C-CAR031 輸注。所有HCC患者均為 BCLCC期，其中83.3%（20/24）有肝外轉(zhuǎn)移。既往治療線的中位數(shù)為3.5次，23 例（95.8%） 患者接受了 ICI（免疫檢查點抑制劑）和TKI（酪氨酸激酶抑制劑）治療。

所有患者都經(jīng)過安全評估，未觀察到劑量限制性毒性和ICANS。在22例（91.7%）的患者中觀察到CRS，只有1例（4.2%）患者發(fā)生3級 CRS。常見的3級以上不良事件為淋巴細胞減少、中性粒細胞減少、血小板減少和轉(zhuǎn)氨酶升高。所有不良事件都是可逆的。22例患者接受了有效性評估，90.9%出現(xiàn)腫瘤縮小，且肝內(nèi)、肝外病變都有改善，中位減少率為44.0%。所有隊列的疾病控制率為90.9%，ORR為50.0%。在DL4中，ORR為57.1%。

研究結(jié)論：在經(jīng)過多次治療失敗的晚期HCC患者中，C-CAR031具有可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。

ICAM-1靶點：AIC100治療甲狀腺癌首人體研究，1人完全緩解！

研究背景：復發(fā)/難治性低分化甲狀腺癌（PDTC） 和未分化甲狀腺癌 （ATC） 患者的治療選擇有限，總體預后較差。多項研究強調(diào)了ICAM-1（一種在包括甲狀腺癌在內(nèi)的多種癌癥中表達的細胞表面糖蛋白）在腫瘤發(fā)生中的作用。AIC100是一種第三代抗 ICAM-1 CAR T細胞產(chǎn)品，采用親和力調(diào)節(jié)技術(shù)設計，可選擇性結(jié)合和殺死腫瘤細胞以提高安全性，并共同表達生長抑素受體 2 （SSTR2），以便通過 DOTATATE PET 掃描跟蹤 CAR T細胞活性。本文報告了第1階段劑量遞增臨床試驗（NCT04420754） 的結(jié)果。

IFNγR1信號上調(diào)ICAM-1，使 CAR-T 細胞粘附并殺傷腫瘤細胞降低腫瘤負荷

研究方法：這是一項1期多中心研究，旨在探索AIC100的3個劑量水平 （DL），分別為 1×10^8、1×10^8和 5×10^8。入組ICAM-1陽性復發(fā)/難治性PDTC或晚期ATC的成年患者（≥18歲），這些患者患有可測量的疾病，ECOG體能狀態(tài)為0-2。完成淋巴細胞清除后至少48小時靜脈輸注AIC100。主要終點包括AIC100輸注后前 30 天內(nèi)的安全性評估/劑量限制性毒性（DLT） 并確定的2期劑量（RP2D）。

研究結(jié)果：截至2024年2月2日，共招募了15名患者，其中 10 名（5例 ATC；5例PDTC）在 3 個 DL 中輸注了 AIC100。接受治療的患者的中位年齡為55歲，既往治療線數(shù)中位數(shù)為 2 。自體AIC100已成功生產(chǎn)用于所有患者。在所有DL中均未觀察到DLT，并且未達到大耐受劑量。

6例（60%） 患者發(fā)生 1/2 級 CRS。未發(fā)生與AIC100相關(guān)的ICANS或其他嚴重不良事件。輸注后第42天，9例患者（每個 DL 3 例）可進行療效分析評估。所有患者的 ORR為22% （1例 ATC 在 DL2 時獲得 PR，1 例 PDTC 在 DL3 時獲得 CR ），DCR為 56%。對于DL2和DL3中的6例可評估患者，ORR 和 DCR 分別為33%和67%。所有患者均通過PCR觀察到外周血 CAR-T 細胞擴增。DOTATATE PET活性與 CAR-T 細胞活性和腫瘤反應相關(guān)。

研究結(jié)論：這項首人體ICAM-1靶向CAR T細胞研究顯示，AIC100在PDTC和ATC患者中具有出色的安全性和有希望的抗腫瘤活性。

小結(jié)

當前，CAR-T療法在實體瘤治療領(lǐng)域的應用面臨多重挑戰(zhàn)，包括但不限于靶點識別、組織滲透難題、腫瘤微環(huán)境的復雜性以及潛在的免疫抑制問題。針對這些挑戰(zhàn)，科研工作者們正積極投入研發(fā)，尋求創(chuàng)新解決方案。

盡管本次大會呈現(xiàn)了CAR-T療法在實體瘤治療上的新臨床研究進展，但大部分研究仍處在臨床前階段或1期臨床研究階段，還將深入探索。然而，我們有理由相信，隨著科研工作的深入和技術(shù)的不斷進步，未來幾年內(nèi)，整個醫(yī)療行業(yè)和學術(shù)界將對CAR-T療法在實體瘤治療中的應用有更全面、更深刻的認識，為患者帶來更為有效的治療選擇。