衰老細胞釋放的IL-33促進了肥胖相關(guān)肝癌的進展

近十幾年來，隨著人們生活方式的不健康化，非酒精性脂肪肝病（NAFLD）已成為一種日益嚴重的流行病。放眼全球，4人行，就有1人是非酒精性脂肪肝患者。 大量被診斷為非酒精性脂肪肝的患者進一步將發(fā)展為 非酒精性脂肪性肝炎 （NASH）。這兩種肝病都是 肝細胞癌 （HCC）的重要風險因素。 肝細胞癌 是肝癌的主要組織學(xué)亞型，占原 發(fā)性肝癌的90%， 是全世界癌癥相關(guān)死亡率的第三大常見原因。 但到目前為止，除了保持 健康飲食和運動以外， 還沒有特別有效的治療方法。 

此前，研究人發(fā)現(xiàn)在與肥胖相關(guān)的肝臟腫瘤微環(huán)境中，被稱為 肝星狀細胞 （HSC）的成纖維細胞會老化。這導(dǎo)致它們表現(xiàn)出一種與衰老相關(guān)的分泌表型，從而釋放出一系列促癌因子，但這一過程如何影響腫瘤發(fā)展仍難以捉摸。 北京時間年6月25日，發(fā)表在 《Science Immunology》 上的一項新研究中，來自 日本大阪市立大學(xué)的研究團隊闡明了一種與衰老相關(guān)分泌表型因子被釋放后進而促進腫瘤發(fā)展的機制，并由此提出了一種潛在的治療靶點。該研究結(jié)果為促進肥胖相關(guān)肝癌的預(yù)防和治療策略提供了重要見解。

細胞衰老 是一種的細胞周期停滯狀態(tài)。它由各種細胞應(yīng)激（包括持續(xù)性DNA損傷）誘發(fā)，并被認為是一種腫瘤抑制機制。雖然衰老的細胞停止增殖，但它們會表達各種分泌蛋白，如炎癥細胞因子、趨化因子和蛋白酶，這種表型被稱為衰老相關(guān)分泌表型。 衰老相關(guān)分泌表型 （SASP）經(jīng)常在組織駐留的成纖維細胞中被觀察到，這是一種高度依賴環(huán)境的表型，或在促進免疫系統(tǒng)清除衰老細胞和修復(fù)組織方面發(fā)揮有益作用；或在促進正常組織細胞惡性轉(zhuǎn)化與腫瘤細胞侵襲和轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮有害作用。然而，多種SASP因子的相互作用及其釋放機制仍是未知的，尤其是當一系列因子同時在衰老細胞中產(chǎn)生時。 在這項新研究中，研究人員在高脂肪飲食喂養(yǎng)的小鼠肝癌模型中研究了肥胖誘發(fā)肝癌來揭示這一機制。 他們首先進行了全面的基因表達分析，以確定哪些SASP因子是由肝星狀細胞產(chǎn)生的，然后研究了它們是如何被釋放。 研究人員發(fā)現(xiàn)， SASP因子白細胞介素-1β（IL-1β）和IL-1β依賴性細胞因子IL-33是肝癌生長的兩個關(guān)鍵促癌因子。它們的釋放均由 脂磷壁酸 （LTA）觸發(fā)。

IL-1β是細胞因子級聯(lián)的上游調(diào)節(jié)因子，在肝細胞癌發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。IL-33在肥胖相關(guān)肝臟腫瘤微環(huán)境中的衰老造血干細胞中被上調(diào)，并被牛糜蛋白酶彈性蛋白酶家族成員1（CELA1）裂解。由于高脂肪飲食導(dǎo)致腸道屏障功能障礙，脂磷壁酸在肥胖小鼠的肝臟中高度累積，從而誘導(dǎo)衰老的肝星狀細胞刺激Gasdermin D蛋白（GSDMD）裂解，然后通過半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-11（Caspase-11）切割GSDMD末端形成的細胞膜孔釋放出活性的IL-1β和IL-33。

一旦IL-33被釋放出來，它們就會激活受體陽性的調(diào)節(jié)性T細胞，抑制對癌細胞的免疫反應(yīng)，從而加劇癌癥的發(fā)展。

因此， 靶向從衰老細胞釋放的IL-33可能是一種治療肝細胞癌的有效療法 。 該研究通訊作者、大阪市立大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院病理生理學(xué)系首席研究員Naoko Ohtani教授說：“了解這一機制是人類對抗癌癌癥的重要進展。我們的研究揭示了一種非常有趣的機制，促進腫瘤的衰老相關(guān)分泌表型因子通過腸道微生物成分刺激形成的細胞膜孔被釋放。抑制這種孔隙形成將有助于非酒精性脂肪肝相關(guān)肝癌患者的預(yù)防策略，以及開發(fā)出有效的治療方法?！?/span>