CD47-SIRPα免疫檢查點(diǎn)抑制新蛋白質(zhì)降解策略

本研究提供了一種基于仿生納米系統(tǒng)的CD47-SIRPα免疫檢查點(diǎn)抑制蛋白質(zhì)降解策略，該策略可以有效降解POI，超越傳統(tǒng)TPD方法的固有局限性，具有的臨床轉(zhuǎn)化潛力。

研究背景

 01 

作為先天免疫檢查點(diǎn)，CD47-SIRPα軸在維持組織穩(wěn)態(tài)和各種疾病的病理生理過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括腫瘤逃避、心血管疾病和干細(xì)胞移植。它被發(fā)現(xiàn)對(duì)血細(xì)胞維持起著“自我標(biāo)記”的長(zhǎng)循環(huán)作用，后來揭示惡性細(xì)胞利用它來逃避巨噬細(xì)胞的免疫吞噬。病理上升高的CD47和CD47-SIRPα異常激活被證明與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊易感性和急性心肌梗死后不良心臟重塑相關(guān)。阻斷該軸已被證明可以促進(jìn)腫瘤控制和干細(xì)胞移植的療效，以及心血管疾病和纖維化中的凋亡細(xì)胞胞吐作用?；谄湓诩?xì)胞命運(yùn)調(diào)控中的關(guān)鍵作用，CD47-SIRPα軸可能成為多種人類疾病的有前景的治療靶點(diǎn)。

目前靶向CD47-SIRPα軸的治療方法主要集中在腫瘤適應(yīng)癥上，涉及使用單克隆抗體和融合蛋白。這些干預(yù)措施在臨床前和臨床研究中都顯示出有希望的進(jìn)展。然而，抗體的直接給藥受到靶向脫瘤毒性和抗原匯的發(fā)生限制。此外，基于抗體的抑制劑通常與高成本、儲(chǔ)存挑戰(zhàn)、免疫原性風(fēng)險(xiǎn)增加以及生物系統(tǒng)中的半衰期短有關(guān)，這阻礙了它們的廣泛應(yīng)用。因此，迫切需要開發(fā)新的治療策略，以空間特異性方式阻斷CD47-SIRPα免疫檢查點(diǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)

 02 

本文開發(fā)了一種仿生納米降解劑，通過SIRPα降解以位點(diǎn)特異性方式抑制CD47-SIRPα軸，并評(píng)估其在急性心肌梗死（AMI）中的療效。納米降解劑是通過脂質(zhì)體與紅細(xì)胞 （RBC） 膜 （RLP） 雜交構(gòu)建的，它模擬了衰老紅細(xì)胞的 CD47 密度，并具有與巨噬細(xì)胞上 SIRPα 的天然高親和力結(jié)合能力，沒有信號(hào)傳導(dǎo)能力。RLP與 SIRPα 結(jié)合，并通過受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用誘導(dǎo)其溶酶體降解。為了增強(qiáng)其組織特異性，應(yīng)用了 Ly6G 抗體偶聯(lián) （aRLP），使其能夠附著在中性粒細(xì)胞上并在炎癥部位積累。在心肌梗死模型中，aRLP積聚在梗死的心肌中阻斷CD47-SIRPα軸，隨后通過巨噬細(xì)胞促進(jìn)凋亡心肌細(xì)胞的胞吐作用，改善心臟修復(fù)。該納米降解劑可有效降解溶酶體中的SIRPα，為免疫治療提供具有巨大臨床轉(zhuǎn)化潛力的新策略。 

研究結(jié)論

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綜上所述，本研究提供了一種基于仿生納米系統(tǒng)的CD47-SIRPα免疫檢查點(diǎn)抑制蛋白質(zhì)降解策略，該策略可以有效降解POI，超越傳統(tǒng)TPD方法的固有局限性，具有的臨床轉(zhuǎn)化潛力。