CAR-T細胞治療進展（23）

隨著CAR-T細胞療法的蓬勃發(fā)展，每月都會出現(xiàn)新的CAR-T理念和技術(shù)。小編嘗試把其中一些編錄于此，以鼓勵我們的患者——抗癌路上，有無數(shù)的科學(xué)家、醫(yī)務(wù)工作者和我們并肩作戰(zhàn)，并且不斷取得新的勝利。

01 CAR-NK細胞療法聯(lián)合放療

Front Immunol雜志近期發(fā)表的綜述文章中，探討了CAR-NK細胞療法聯(lián)合放射治療在實體腫瘤治療中的應(yīng)用。這種聯(lián)合治療策略被視為對抗實體腫瘤的有潛力的新方法。

在CAR-NK研究中，使用的CAR結(jié)構(gòu)與CAR-T細胞療法相似，但研究人員開發(fā)了NK細胞特異性的胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)結(jié)構(gòu)域，以增強其細胞毒性和持久性。由于CAR-NK細胞療法具有雙重細胞毒性和活化機制，因此在對抗實體瘤的異質(zhì)性方面，它顯示出比CAR-T細胞療法更大的潛力。

聯(lián)合CAR-NK細胞治療和放療的原理在于，放療不僅直接對腫瘤細胞產(chǎn)生細胞毒性作用，還能誘導(dǎo)一系列影響免疫系統(tǒng)和腫瘤微環(huán)境的生物學(xué)反應(yīng)。放療可誘導(dǎo)腫瘤細胞中的免疫原性細胞死亡，釋放損傷相關(guān)分子模式，同時改變腫瘤細胞表型，使腫瘤細胞更易受到免疫細胞的攻擊。此外，放療能刺激多種免疫和炎癥因子的產(chǎn)生，將免疫細胞募集到腫瘤中，將“冷”腫瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤。

放療能夠增強NK細胞的歸巢和轉(zhuǎn)運，誘導(dǎo)的血管正?；赡孓D(zhuǎn)缺氧對CAR-NK細胞的抑制作用，同時增加NK細胞的浸潤和識別，影響NK細胞的遷移，并減輕腫瘤負擔(dān)和腫瘤異質(zhì)性，避免CAR-NK細胞治療過程中抗原逃逸。

與此同時，CAR-NK細胞治療聯(lián)合放療也面臨挑戰(zhàn)。放療的免疫抑制作用不容忽視，可能直接對免疫細胞產(chǎn)生細胞毒性作用。放療的佳劑量、方案和治療順序也需要進一步研究。

02 BCMA CAR-T細胞治療的優(yōu)化策略

盡管CAR-T細胞療法在治療多發(fā)性骨髓瘤中表現(xiàn)出巨大潛力，但與治療急性淋巴細胞白血病和彌漫性大B細胞淋巴瘤相比，多發(fā)性骨髓瘤患者接受BCMA CAR-T后的生存曲線并未顯示出穩(wěn)定的平臺期。CAR-T細胞在體內(nèi)的長期存留并不能阻止疾病的復(fù)發(fā)，這暗示抗原丟失并非腫瘤復(fù)發(fā)的原因。

研究人員發(fā)現(xiàn)，患者的基線BCMA表達水平會影響CAR-T細胞治療的反應(yīng)深度和預(yù)后生存。較低水平的靶點表達可能導(dǎo)致CAR-T細胞難以接收到足夠的擴增信號，從而導(dǎo)致其在體內(nèi)快速消失。CAR-T細胞與RNA疫苗的聯(lián)合使用有可能改善這一問題。

接受BCMA CAR-T細胞治療的患者中，約50%會出現(xiàn)骨髓瘤細胞上BCMA表達水平的下降，導(dǎo)致治療耐藥。因此，在使用CAR-T后，若考慮嘗試其他靶向BCMA的免疫療法，檢測BCMA表達水平是必要的。目前，針對CD19、CD38、整合素β等相關(guān)替代抗原的研究正在進行中。此外，包含兩個共刺激結(jié)合域的CAR-T也有助于增加抗腫瘤作用并延長有效治療時間。

CAR-T產(chǎn)品的T細胞基線狀態(tài)也會影響治療效果。由于多發(fā)性骨髓瘤患者體內(nèi)的免疫細胞存在數(shù)量與功能的缺陷，制造CAR-T細胞時，單采T細胞的質(zhì)量對治療效果至關(guān)重要。更多的幼稚和早期記憶T細胞、較高的CD4/CD8比率可引起更好的治療應(yīng)答。在體外擴增期，加入白介素7、白介素15等細胞因子也有助于增加幼稚及早期記憶T細胞占比。

既往治療方案也對CAR-T細胞治療的反應(yīng)深度及持久度產(chǎn)生影響。與既往接受多線治療的患者相比，來源于疾病早期階段患者體內(nèi)的T細胞質(zhì)量更好。清淋方案的選擇也會影響療效。另外，部分藥物如達雷妥尤單抗能塑造更為寬松的免疫微環(huán)境，減少環(huán)境抵抗。

腫瘤免疫微環(huán)境的免疫抑制也對CAR-T細胞治療的效果產(chǎn)生影響。在BCMA CAR-T細胞治療無應(yīng)答的患者中，調(diào)節(jié)性T細胞的擴增、PD-1的上調(diào)及IL-10表達水平升高。與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療可恢復(fù)BCMA CAR-T細胞治療后進展患者的CAR-T細胞衰竭。

03 非霍奇金淋巴瘤的治療突破

Mol Cancer期刊發(fā)表了一篇研究文章，介紹了一種新型CD19靶向CAR-T細胞免疫治療產(chǎn)品AT101在治療復(fù)發(fā)或難治性B細胞非霍奇金淋巴瘤中的人體臨床試驗結(jié)果。該研究的客觀緩解率高達91.7%。

為了解決治療后復(fù)發(fā)的問題，研究人員開發(fā)了一種新的人源化抗體h1218，并將其應(yīng)用于多中心I期臨床試驗中。入組的12名患者中，包括7例彌漫大B細胞淋巴瘤、3例濾泡性淋巴瘤、1例套細胞淋巴瘤和1例邊緣區(qū)淋巴瘤，中位年齡為62.5歲。這些患者至少接受過一種標(biāo)準(zhǔn)療法后復(fù)發(fā)或難治，ECOG評分為0-1。在淋巴細胞清除后，患者接受了三個不同劑量的AT101治療。

結(jié)果顯示，在對治療有反應(yīng)的11名患者中，客觀緩解率為91.7%，其中10名患者觀察到完全緩解。治療第1個月時，緩解率為83.3%，8名患者觀察到完全緩解。第3個月時，8名有反應(yīng)的患者中均達到完全緩解。特別值得注意的是，接受更高劑量AT101的6名患者中，完全緩解率達到100%。中位隨訪時間為9.3個月，無進展生存期達到75.0%，總生存率為82.5%。

（B. 腫瘤負荷從基線到治療后佳反應(yīng)的變化。C. 10號患者在輸注前后 的 PET/CT 掃描，顯示出完全的代謝反應(yīng)）

在安全性方面，58.3%的患者至少發(fā)生過1次3級以上不良事件。33.3%的患者出現(xiàn)了細胞因子釋放綜合征，其中1例較嚴(yán)重。25%的患者出現(xiàn)了免疫細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS），其中1名患者在少劑量時出現(xiàn)了4級ICANS。

04 肺癌中的CAR-T靶點

CAR-T細胞在非小細胞肺癌治療中顯示出巨大潛力。目前正在研究多個具有高特異性的靶抗原，包括單獨使用和聯(lián)合策略以克服與實體瘤特定腫瘤微環(huán)境相關(guān)的障礙。有希望的靶標(biāo)包括表皮生長因子受體（EGFR）、間皮素（MSLN）、前列腺干細胞抗原（PSCA）和黏蛋白1（MUC1）。同時針對這些靶標(biāo)的多靶點CAR-T細胞也已被測試，可能比單獨靶向更有效。

一些新的靶標(biāo)也展現(xiàn)出了治療潛力。目前正在關(guān)注的三個重點靶標(biāo)是促紅細胞生成素產(chǎn)生肝細胞受體A2（EphA2）、組織因子（TF）和酪氨酸激酶7（PTK7）。

EphA2是一種在超過90%非小細胞肺癌患者的腫瘤樣本中發(fā)現(xiàn)的高度表達的蛋白質(zhì)。有研究表明，EphA2的表達水平與患者的吸煙歷史、預(yù)后不佳以及生存期縮短等因素有關(guān)聯(lián)。針對這一靶標(biāo)的CAR-T細胞療法，在研究中顯示了對腫瘤細胞的強效攻擊能力。在體外實驗中，研究人員觀察到這些經(jīng)過特殊設(shè)計的CAR-T細胞能夠識別并殺死表達EphA2的腫瘤細胞。而在小鼠模型的實驗中，注入這些CAR-T細胞的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長減緩或腫瘤體積減少的效果。

TF是一種在非小細胞肺癌中過度表達的分子。它不僅在腫瘤細胞表面高表達，而且與腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力有著直接的聯(lián)系。研究人員開發(fā)了一款CAR-T細胞，可以識別并攻擊表達TF的腫瘤細胞，在實驗室環(huán)境（體外）和小鼠模型（體內(nèi)）的測試中，表現(xiàn)出了明顯的療效。注入這些CAR-T細胞的小鼠表現(xiàn)出腫瘤生長速度減慢，甚至在一些案例中觀察到腫瘤體積減小。這表明針對TF的CAR-T細胞療法能夠有效抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

PTK7是一種在多種實體瘤中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì)，尤其在非小細胞肺癌中表達。這一發(fā)現(xiàn)促使研究人員開發(fā)了針對PTK7的CAR-T細胞。在體外實驗中，這些特殊設(shè)計的CAR-T細胞表現(xiàn)出對表達PTK7的腫瘤細胞的強效攻擊能力。在小鼠模型的實驗中，注入了這種CAR-T細胞的小鼠顯示出了腫瘤生長速度的明顯減慢，并在一些情況下觀察到了腫瘤體積的減小。