將臨床蛋白組學用于“癌王”胰腺癌臨床診療

研究背景

胰腺導管腺癌 （PDAC） 是致命的實體惡性腫瘤之一，預計到 2030 年將成為癌癥相關(guān)死亡的第二大原因。由于缺乏有效的疾病篩查和 PDAC 癥狀難以捉摸的性質(zhì)，大多數(shù)患者在診斷時就已出現(xiàn)晚期疾病，通常被偽裝成其他類型的消化系統(tǒng)疾病。對于表現(xiàn)為可切除 PDAC 的患者，輔助化療是推的治療選擇。然而，即使進行強化輔助化療，復發(fā)率仍然非常高，在 2 年內(nèi)達到 69-75%。為了應(yīng)對這一挑戰(zhàn)，人們越來越關(guān)注使用新輔助或術(shù)前療法來治療可切除和臨界可切除的 PDAC。新輔助治療有可能使腫瘤分期，使其更容易在手術(shù)過程中切除，邊緣清晰。這種方法可以提高切緣陰性切除的可能性，并可能降低復發(fā)的風險。

高通量測序的出現(xiàn)揭示了PDAC的轉(zhuǎn)錄組亞型，為通過RNA特征預測輔助化療敏感性提供了基礎(chǔ)。值得注意的是，在臨床前模型和患者來源的原代細胞和異種移植物的支持下，建立了基于 RNA 的特征來預測 PDAC 患者的吉西他濱反應(yīng)性。然而，與免疫組化（IHC）生物標志物相比，依賴于高通量測序的基于 RNA 的特征的相關(guān)成本仍然令人望而卻步。因此，蛋白質(zhì)組生物標志物因其從另一個維度預測PDAC預后和治療結(jié)果的潛力而受到關(guān)注。令人鼓舞的是，對初次處理的PDAC樣品進行綜合蛋白質(zhì)基因組學分析提高了分子亞型的粒度。盡管PDAC分子亞型與還原論或經(jīng)驗分期系統(tǒng)無關(guān)，但整合分子可塑性信息為開發(fā)未來治療策略的新方法奠定了基礎(chǔ)。然而，與肺癌和乳腺癌相比，PDAC對化療的脆弱性尚未得到探索。鑒于 IHC 在臨床診斷中的廣泛使用，我們的團隊已開始探索確定適用于臨床環(huán)境的蛋白質(zhì)組學預測因子，以評估 PDAC 治療的脆弱性。

研究結(jié)果

本研究，納入了1171例接受切除術(shù)胰腺癌患者，并隨機挑選了191例患者的臨床組織標本，通過顯微切割方式獲取了胰腺癌腫瘤區(qū)域的高質(zhì)量組學數(shù)據(jù)資源，揭示了胰腺癌獨特的蛋白模塊及其臨床意義；建立了胰腺癌蛋白組學水平的預后風險模型，并借助國際外部隊列證實了該預后模型的有效性和可靠性。

更為重要的是，該團隊利用臨床和蛋白組學數(shù)據(jù)開展了“化療-蛋白標記物”交互作用回歸分析，成功鑒定出兩個可用于預測輔助化療敏感性的蛋白標志物，分別是NDUFB8和CEMIP2。這兩個新型蛋白標記物在獨立的內(nèi)部隊列（n=386）和國際多中心的外部隊列（法國多中心隊列：n=230；中國華東多中心隊列：n=466）中得到了進一步驗證，證明了它們的可靠性和廣泛適用性。此外，在胰腺癌細胞系和類器官的功能性實驗中也證實了這兩個蛋白標志物對化療敏感性的功能作用。

總的來說，我們的數(shù)據(jù)集和研究結(jié)果說明了蛋白質(zhì)組學指導的預后和生物標志物輔助PDAC輔助化療的可行性。

研究意義

總之，我們的前瞻性觀察性研究揭示了臨床相關(guān)的功能蛋白模塊，建立了PDAC患者的預后風險模型，并發(fā)現(xiàn)了兩種生物標志物（NDUFB8和CEMIP2）來預測PDAC的輔助化療脆弱性。我們的研究結(jié)果使用外部和獨立的內(nèi)部隊列進行了嚴格的交叉驗證。我們在項目網(wǎng)站上提供了易于訪問的資源和源代碼，旨在使PDAC及其他領(lǐng)域的寄宿臨床和研究社區(qū)受益。

本研究作為前瞻性觀察性研究有其局限性。盡管這兩種生物標志物在預測PDAC對輔助化療的反應(yīng)方面顯示出前景，但它們在定義預測特定方案的生物標志物方面的潛力將進一步提高其臨床效用。此外，這兩種生物標志物的表達水平表明輔助治療在所有亞組中都有潛在的益處，尤其是對 CEMIP2。輔助治療可以提高 CEMIP2 表達低或高分層的兩組患者的生存率。盡管 NDUFB8 表現(xiàn)出更高的統(tǒng)計學意義，但 CEMIP2 的預測能力仍然值得注意，可以幫助告知患者化療的潛在益處。有必要進行進一步的前瞻性研究來驗證這些發(fā)現(xiàn)，并探索它們在指導個性化治療決策方面的效用。