再發(fā)現(xiàn)抑制“毒乳腺癌”進(jìn)展的新路徑

揭示了抑制三陰性乳腺癌進(jìn)展的新路徑：蛋白EMSY通過(guò)重塑腫瘤代謝微環(huán)境，增強(qiáng)甲硫氨酸代謝實(shí)現(xiàn)對(duì)靶基因的調(diào)控，從而促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞的富集以及腫瘤生長(zhǎng)；并通過(guò)小動(dòng)物模型證實(shí)“甲硫氨酸剝奪飲食”可特異性地清除腫瘤干細(xì)胞，抑制腫瘤進(jìn)展，有望成為診療三陰性乳腺癌的新策略。

研究背景

三陰性乳腺癌（TNBC）是一種生物學(xué)和臨床異質(zhì)性疾病，約占診斷乳腺癌的12%-17%，由于早期復(fù)發(fā)率高和治療選擇有限，預(yù)后非常慘淡。我們之前的多組學(xué)研究包括復(fù)旦大學(xué)上海癌癥中心（FUSCC）TNBC的465名中國(guó)患者，描述了一個(gè)強(qiáng)大的分類(lèi)系統(tǒng)，具有四種具有不同分子特征的轉(zhuǎn)錄組亞型：間充質(zhì)樣（MES）、管腔雄激素受體（LAR）、免疫調(diào)節(jié)（IM）以及基底樣和免疫抑制（BLIS）亞型。我們進(jìn)一步揭示了每種轉(zhuǎn)錄組亞型的潛在治療靶點(diǎn)，并對(duì)轉(zhuǎn)移性TNBC進(jìn)行了傘形試驗(yàn)（FUTURE，ClinicalTrials.gov，NCT03805399），以評(píng)估與這些靶點(diǎn)相關(guān)的臨床療效。FUTURE試驗(yàn)顯示出令人鼓舞的客觀(guān)緩解率（ORR）為29%，明顯高于傳統(tǒng)化療的ORR（5%-15%）。然而，相應(yīng)靶向治療的治療結(jié)果并未達(dá)到我們的預(yù)期，尤其是MES亞型。因此，需要更深入地了解MES亞型以識(shí)別新的靶標(biāo)?；虮磉_(dá)譜分析顯示，MES亞型在乳腺干細(xì)胞通路中富集，并顯示出癌癥干細(xì)胞（CSCs）的特征。因此，有必要探索CSC調(diào)控的關(guān)鍵信號(hào)分子及其驅(qū)動(dòng)機(jī)制。

CSCs，也稱(chēng)為乳腺腫瘤起始細(xì)胞，是存在于腫瘤腫塊內(nèi)的腫瘤細(xì)胞的一個(gè)亞群，其特征是腫瘤發(fā)生、自我更新、化療耐藥、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此，特異性消除CSCs可能是重要的治療策略之一。EMSY是一種促癌染色質(zhì)重塑劑，可促進(jìn)BRCAness表型，競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合KDM5B的JmjC結(jié)構(gòu)域，抑制其去甲基化的酶活性，重塑蛋氨酸代謝和H3K4me2/3表觀(guān)遺傳重編程，增強(qiáng)CSC特性。與之前的報(bào)道一致，我們發(fā)現(xiàn)蛋氨酸剝奪相關(guān)的代謝可能是CSCs的靶向代謝脆弱性。

研究結(jié)果

該研究通過(guò)復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院三陰性乳腺癌隊(duì)列的多組學(xué)數(shù)據(jù)整合分析、細(xì)胞功能實(shí)驗(yàn)、小鼠模型以及臨床樣本驗(yàn)證，鑒定出多個(gè)在三陰性乳腺癌干細(xì)胞亞群擴(kuò)增表達(dá)且明顯影響ALDH陽(yáng)性（BCSC經(jīng)典標(biāo)志物）細(xì)胞富集比例的重要分子；其中，可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生類(lèi)似BRCA突變表型的蛋白EMSY被發(fā)現(xiàn)在三陰性乳腺癌干細(xì)胞群體中擴(kuò)增高表達(dá)，促進(jìn)ALDH+ 細(xì)胞富集，增強(qiáng)腫瘤干細(xì)胞的自我更新和腫瘤起始能力，并與三陰性乳腺癌患者的不良預(yù)后呈明顯正相關(guān)。

從機(jī)制上講，EMSY競(jìng)爭(zhēng)性地結(jié)合在KDM5B的JmjC結(jié)構(gòu)域，這一結(jié)構(gòu)域?qū)DM5B酶活性至關(guān)重要；EMSY抑制KDM5B酶活性從而調(diào)控甲硫氨酸代謝狀態(tài)和H3K4me3甲基化水平，促進(jìn)乳腺癌干細(xì)胞自我更新和腫瘤發(fā)生。此外，在EMSY擴(kuò)增的TNBC-PDX模型中，PARP抑制劑(尤其是非腫瘤干細(xì)胞)和甲硫氨酸剝奪(尤其是腫瘤干細(xì)胞)聯(lián)合治療更好地殺傷腫瘤細(xì)胞，降低乳腺癌干細(xì)胞比例，抑制腫瘤生長(zhǎng)。

研究意義

余科達(dá)教授表示，該研究闡釋了EMSY介導(dǎo)的甲硫氨酸代謝對(duì)腫瘤干細(xì)胞調(diào)控作用以及三陰性乳腺癌進(jìn)展的新分子機(jī)制，提出并證實(shí)PARP抑制劑和飲食中甲硫氨酸剝奪的聯(lián)合治療策略。表明腫瘤干細(xì)胞獨(dú)特的氨基酸代謝特征并靶向其脆弱性將會(huì)是臨床上清除腫瘤干細(xì)胞的重要手段，可作為治療腫瘤的新策略。