免疫聯(lián)合化療能否作為非小細胞肺癌的新輔助療法？

現(xiàn)今，非小細胞肺癌（NSCLC）具有多種治療選擇，“新輔助治療”便是其中一種。這種療法同“輔助治療”一樣，屬于圍術(shù)期治療策略，不同點在于“新輔助”用在術(shù)前，而“輔助”用在術(shù)后。

“新輔助治療”的主要目的是：

1、消除潛在的微小轉(zhuǎn)移病灶，減少手術(shù)播散機會，延長復(fù)發(fā)和生存時間；

2、縮小腫瘤，減輕腫瘤負荷，讓腫瘤降期，以提高手術(shù)切除的成功率。

在新興療法出現(xiàn)以前，新輔助治療方案一直以化療為主。而在以程序性死亡受體及其配體途徑（PD-1/PD-L1）抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑出現(xiàn)以后，由于其持久的臨床獲益，已不斷從臨床后線用到前線，現(xiàn)階段也在新輔助治療領(lǐng)域占有一席。新輔助免疫治療，包括免疫單藥，免疫聯(lián)合化療方案的療效，已在諸多臨床研究中得到了評估.

免疫治療聯(lián)合化療能否作為非小細胞肺癌的新輔助療法呢？

觀點一：聯(lián)合方案可以作為非小細胞肺癌新輔助治療的方案[1]

從生物機制層面上看，免疫檢查點抑制劑作用于原位腫瘤可產(chǎn)生腫瘤抗原，能夠更好地激活T細胞反應(yīng)，在腫瘤微環(huán)境中持久作用；而化療可在殺死腫瘤細胞后加強腫瘤抗原遞呈，誘導(dǎo)免疫原性細胞死亡，與免疫治療是協(xié)同機制。

在臨床試驗中，這些協(xié)同作用的結(jié)果也得到了證實。

早的一項研究是阿替利珠單抗（Atezolizumab）聯(lián)合白蛋白紫杉醇用于可切除的IB~IIIA期非小細胞肺癌的單臂II期臨床試驗[2]。這項研究的受試者接受上述新輔助治療后的完全病理緩解率（pCR，切除標(biāo)本的原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)殘存病灶消失）和主要病理緩解率（MPR，切除標(biāo)本的原發(fā)腫瘤和淋巴結(jié)殘存病灶≤10%）分別為33%和57%，均高于歷史對照。

后來，多項新輔助免疫治療的臨床研究陸續(xù)開展。其中II期臨床研究NADIM評估納武單抗（Nivolumab）聯(lián)合化療用于新輔助的療效，其兩年隨訪數(shù)據(jù)非常不錯：八成以上（85%）接受手術(shù)的病例存活且無復(fù)發(fā)，校正意向性治療（ITT）人群中八成病例處于無進展癥狀。ITT人群的一年和兩年無進展生存（PFS）率分別為95.7%和77.1%。提示接受新輔助治療兩年，仍有接近八成患者處于無進展?fàn)顟B(tài)。

近期，III期CheckMate 816研究評估納武單抗聯(lián)合含鉑雙藥化療對比單純化療在IB~IIIA期非小細胞肺癌中的療效。結(jié)果顯示免疫聯(lián)合化療在完全病理緩解率（24% vs 2.2%）、緩解深度等方面均有優(yōu)勢[4]。

觀點二：聯(lián)合方案的證據(jù)還不夠充分[5]

也有人認為即便目前有證據(jù)支持免疫聯(lián)合化療作為非小細胞肺癌新輔助治療策略，但仍有弊端，還不能作為方案。他們認為很多問題尚沒有得到解決。

1、病理學(xué)研究終點，包括主要病理緩解率、完全病理緩解率可能不足以使研究方案獲批用于臨床。主要病理緩解率僅在新輔助化療方案中被證實能作為總生存期（OS）的替代終點。而總生存期、無病生存期等研究終點證據(jù)目前整體并不成熟；

2、哪些病人適合免疫聯(lián)合化療作為新輔助治療的問題并不清楚。這源于沒有合適的生物標(biāo)記物來優(yōu)選適合這一治療方案的人群。簡單而言：兩個人都用了同一種方案，一個人效果好，一個人效果不好且有毒性，而并沒有合適的方法把效果好的病人篩選出來；

3、缺乏真實世界研究數(shù)據(jù)。新輔助免疫治療是一種新療法，相對成熟的治療來講，缺乏真實世界數(shù)據(jù)。臨床試驗入選標(biāo)準(zhǔn)嚴格，僅僅納入“質(zhì)量高”的病例，而真實世界情況復(fù)雜多變，這一群體的研究證據(jù)依然重要。

如何抉擇還未定論

免疫檢查點抑制劑作為當(dāng)前腫瘤領(lǐng)域的研究熱點，能獲得這么高的關(guān)注度，就在于現(xiàn)有的臨床研究證據(jù)。從后線到前線，從前線到輔助再到新輔助，顯然免疫治療已經(jīng)做到了。

然而，新療法探索過程中往往面臨各種各樣的挑戰(zhàn)，在用于腫瘤個體化治療的征程中，一定會越來越好。目前在非小細胞肺癌治療領(lǐng)域，免疫聯(lián)合化療作為新輔助治療雖然還沒有在臨床推廣，但已經(jīng)積累了較多的研究證據(jù)。相信這項研究證據(jù)，會為今后新輔助免疫治療的研究開展和臨床應(yīng)用，奠定扎實的基礎(chǔ)。