嗎啡負性強化的線粒體穩(wěn)態(tài)機制

（靶向嗎啡響應(yīng)的多巴胺能神經(jīng)元集群線粒體動力學(xué)可改善阿片戒斷）”的研究論文。該研究首從線粒體穩(wěn)態(tài)角度，解析了腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）嗎啡激活的多巴胺能神經(jīng)元集群在負性強化中的作用及分子和細胞機制。研究發(fā)現(xiàn)了線粒體分裂抑制劑Mdivi-1或線粒體融合基因Mfn1的過表達阻斷多巴胺神經(jīng)元在嗎啡長期給藥后的線粒體碎片化，并緩解多巴胺神經(jīng)元可塑性的病理改變，削弱嗎啡負性強化和鎮(zhèn)痛耐受的副作用。研究從新的角度解析了嗎啡負性強化的神經(jīng)基礎(chǔ)，并為嗎啡藥物依賴提供了新的干預(yù)手段和靶標(biāo)。

阿片類鎮(zhèn)痛藥長期使用后會產(chǎn)生耐受，并在戒斷時產(chǎn)生軀體癥狀和負性情緒，這些副作用極大地限制了阿片類藥物的臨床使用。論文從嗎啡激活的VTA多巴胺能神經(jīng)元集群切入，探討阿片類藥物負性強化的機制。研究發(fā)現(xiàn)嗎啡遞增劑量給藥使VTA嗎啡激活的多巴胺神經(jīng)元集群過度氧化應(yīng)激。對該集群的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)，線粒體呼吸鏈，線粒體結(jié)構(gòu)以及氧化還原酶等與線粒體穩(wěn)態(tài)相關(guān)的信號通路在嗎啡遞增劑量給藥后發(fā)生改變。靶向線粒體的GCaMP信號在體記錄發(fā)現(xiàn)嗎啡神經(jīng)元集群線粒體鈣轉(zhuǎn)運下調(diào)，并且VTA神經(jīng)元的線粒體呼吸氧耗量下調(diào)。進一步研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺神經(jīng)元樹突線粒體碎片化增加并且線粒體融合基因Mfn1 mRNA表達在嗎啡遞增劑量給藥戒斷后持續(xù)下調(diào)。在多巴胺能神經(jīng)元集群過表達Mfn1，在雄性和雌性小鼠上均能夠緩解慢性嗎啡戒斷引起的戒斷癥狀，以及厭惡和焦慮等負性情緒。給予線粒體分裂抑制劑Mdivi-1治療，也能夠減輕嗎啡給藥引起的VTA線粒體呼吸鏈?zhǔn)軗p，多巴胺能神經(jīng)元多集群的活性下調(diào)及線粒體碎片化，進而緩解嗎啡戒斷誘發(fā)的戒斷癥狀和負性情緒，緩解長期戒斷后的藥物渴求。此外，作者研究發(fā)現(xiàn)Mdivi-1還有效緩解了嗎啡長期使用導(dǎo)致的鎮(zhèn)痛耐受。

這項研究揭示了腦內(nèi)多巴胺系統(tǒng)線粒體功能障礙是阿片藥物長期使用導(dǎo)致負性強化的重要細胞機制，提示線粒體動力學(xué)是阿片類藥物使用障礙治療的新靶標(biāo)，線粒體藥物在阿片成癮治療中的具有重要的轉(zhuǎn)化價值。