揭秘“促癌”關(guān)鍵機制

導讀：生殖-體細胞突變相互作用是普遍的，與腫瘤發(fā)生有關(guān)，但它們在乳腺癌中的作用，特別是在非白種人中，仍然知之甚少。

該研究利用乳腺癌的綜合基因組分析表征了介導治療脆弱性的胚系-體細胞突變相互作用。

研究背景

癌癥是一種遺傳異質(zhì)性疾病，具有復雜的遺傳和體細胞因素。在精腫瘤學時代，將基因組分析整合到個性化護理計劃中已經(jīng)改變了抗癌治療。以前的項目，如MSK-IMPACT和NCI-MATCH，已經(jīng)令人信服地說明了通過臨床下一代測序進行分子分析的重要性。然而，轉(zhuǎn)化癌癥基因組學的重點主要集中在用于識別精醫(yī)學靶點的體細胞突變上。同樣，種系研究主要涉及缺乏體細胞突變譜整合的流行病學和基于關(guān)聯(lián)的研究。值得強調(diào)的是，種系突變不僅會導致癌癥易感性，還會影響對靶向和常規(guī)腫瘤治療的反應。因此，探索種系和體細胞基因組數(shù)據(jù)的整合以產(chǎn)生進一步的臨床益處變得勢在必行。

同時，人們還努力探索種系和體細胞畸變的重要性，從而深入了解癌癥發(fā)展所涉及的過程。研究已經(jīng)開始探索癌癥中種系和體細胞突變之間的相互作用。值得注意的是，研究表明，早發(fā)性癌癥更常由種系突變負荷驅(qū)動，而遲發(fā)性惡性腫瘤更依賴于體細胞突變負荷。然而，這些研究大多集中在高加索人和非洲人身上，由于種族的特殊性，將這些發(fā)現(xiàn)直接轉(zhuǎn)移到亞洲人身上可能是不可行的。此外，很少有研究涉及種系-體細胞突變相互作用是否會影響治療敏感性。因此，目前尚不清楚是否可以利用定義種系-體細胞變異相互作用關(guān)鍵機制的共同線索來提高亞洲人群的生存率并改進基因組學指導的治療。

研究進展

面對上述挑戰(zhàn)，我們啟動了復旦大學上海腫瘤中心乳腺癌（FUSCC-BC）項目，該項目將配對的腫瘤-血液基因組信息與臨床記錄相結(jié)合，以闡明種系-體細胞突變相互作用的功能。種系-體細胞突變相互作用的類別主要包括不同驅(qū)動基因的種系突變和體細胞突變之間的共生和互斥性，以及相同驅(qū)動基因的兩次命中失活。隨著我們的數(shù)據(jù)庫擴展到 4079 例，我們根據(jù)之前的研究更新了體細胞基因組圖景，并系統(tǒng)地表征了種系-體細胞突變相互作用對腫瘤發(fā)生、治療效果和生存結(jié)果的功能影響。此外，利用我們的多組學三陰性 BC （TNBC） 隊列，我們揭示了兩次命中事件的臨床和生物學意義。我們開發(fā)了一種突變預測算法，以促進其在臨床環(huán)境中的廣泛應用。

種系-體細胞突變相互作用是參與腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵因素。因此，我們利用一個獨特的隊列來系統(tǒng)地研究種系-體細胞突變相互作用在乳腺癌中的作用。不同驅(qū)動基因的種系突變和體細胞突變的共生和相互排斥，以及相同驅(qū)動基因的兩次命中失活構(gòu)成了種系-體細胞突變相互作用的主要類型。此外，我們的研究不僅驗證了先前關(guān)于一些同時發(fā)生和相互排斥的突變30的發(fā)現(xiàn)，而且還顯示了幾個重要的見解：（1）通過種系BRCA1 / BRCA2 / ATM變體與復發(fā)性TP53和罕見的PIK3CA / GATA3體細胞畸變之間的關(guān)系驗證了乳腺癌的分子亞型;（2）發(fā)現(xiàn)種系MUTYH變異與BRCA1體細胞突變同時發(fā)生，這可能表明MUTYH和BRCA1對乳腺癌的發(fā)生和治療效果具有潛在的協(xié)同作用?？偟膩碚f，我們發(fā)現(xiàn)種系和體細胞改變之間確實存在相互作用，尤其是在BCDGs中，需要進一步研究它們對疾病進展和治療反應的影響。

研究結(jié)論

總之，我們的研究利用大規(guī)模靶向測序隊列和多組學隊列來研究種系-體細胞突變相互作用、治療結(jié)果和潛在機制之間的關(guān)聯(lián)。我們發(fā)現(xiàn)種系-體細胞突變相互作用，特別是兩次命中失活，與DNA損傷靶向治療和免疫治療的臨床益處有關(guān)。中國BCDG計算器將促進未來亞洲乳腺癌患者的風險管理、預后估計和治療決策。此外，該臨床隊列不僅是一個龐大的乳腺癌基因組數(shù)據(jù)庫，而且為精腫瘤學的進一步發(fā)展提供了重要的參考。