一種分子恢復(fù)了阿爾茨海默病模型小鼠的認(rèn)知和記憶能力

新研究發(fā)現(xiàn)，一種分子恢復(fù)了阿爾茨海默病模型小鼠的認(rèn)知和記憶能力，該化合物能夠增強(qiáng)大腦中的電節(jié)律，如果證明對人體有效，則也可以治療精神分裂癥和抑郁癥。

在《美國國家科學(xué)院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences，PNAS）發(fā)表的一項(xiàng)研究中，加州大學(xué)洛杉磯分校（University of California, Los Angeles，UCLA）健康研究中心的研究人員發(fā)現(xiàn)并合成了一種分子，該分子通過有效激活大腦的記憶回路，恢復(fù)了患有阿爾茨海默病癥狀的小鼠的認(rèn)知功能。

研究于2024年8月6日發(fā)表在《Proceedings of the National Academy of Sciences》（新影響因子：9.4）雜志上

如果證明該候選化合物對人類也有類似效果，那么它將在阿爾茨海默病治療中脫穎而出，因?yàn)樗軌蚧謴?fù)記憶和認(rèn)知能力，研究作者表示。

“市場上或?qū)嶒?yàn)中還沒有真正出現(xiàn)過像這樣的藥物，” UCLA 健康研究中心神經(jīng)病學(xué)和生理學(xué)教授、該研究的主要作者 Istvan Mody 博士說。

這種名為 DDL-920 的分子與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的阿爾茨海默病藥物（如lecanemab和aducanumab）的作用機(jī)制不同，后者通過清除阿爾茨海默病患者大腦中積累的有害斑塊來發(fā)揮作用。雖然清除這些斑塊已被證明可以減緩認(rèn)知能力下降的速度，但它并不能恢復(fù)記憶和認(rèn)知障礙。

“這些藥物可能會(huì)留下一個(gè)沒有斑塊的大腦，但神經(jīng)回路中和神經(jīng)元中的所有病理改變都沒有得到糾正，” Mody 說。

在這項(xiàng)名為“一種治療性小分子增強(qiáng) γ 振蕩并改善阿爾茨海默病模型小鼠的認(rèn)知/記憶能力”（A therapeutic small molecule enhances γ-oscillations and improves cognition/memory in Alzheimer's disease model mice）的研究中，UCLA 的研究人員由 Istvan Mody 博士和神經(jīng)病學(xué)教授、Mary S. Easton 阿爾茨海默病研究與護(hù)理中心藥物發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室（Drug Discovery Laboratory，DDL）主任 Varghese John 博士領(lǐng)導(dǎo)，旨在尋找一種能夠重新啟動(dòng)大腦記憶回路的化合物。

類似于交通信號燈，大腦以不同的節(jié)奏發(fā)出電信號來啟動(dòng)和停止各種功能。γ 振蕩是高頻率的節(jié)律之一，已被證明能夠協(xié)調(diào)大腦回路，這些回路是認(rèn)知過程和工作記憶（用于記憶電話號碼的記憶類型）的基礎(chǔ)。

Mody 表示，患有輕度認(rèn)知障礙（MCI）等早期阿爾茨海默病癥狀的患者已被證明 γ 振蕩減少。

其他研究試圖使用神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)來刺激 γ 振蕩以恢復(fù)記憶。Mody 說，以 40 赫茲的頻率（類似于貓發(fā)出咕嚕聲的頻率）進(jìn)行的聽覺、視覺或經(jīng)顱磁刺激有助于溶解大腦中的斑塊，但同樣沒有顯示出的認(rèn)知增強(qiáng)。

在這項(xiàng)新研究中，Mody 和他的團(tuán)隊(duì)試圖從另一個(gè)角度解決問題。如果他們不能使用外部工具來啟動(dòng)這些記憶回路，那么也許有一種方法可以使用分子從內(nèi)部觸發(fā)這些電節(jié)律。

具體來說，他們需要一種化合物來靶向某些快速放電的神經(jīng)元，即小清蛋白中間神經(jīng)元（Paravalbumin interneurons，PVI），這些神經(jīng)元在產(chǎn)生 γ 振蕩以及因此產(chǎn)生的記憶和認(rèn)知功能中起著至關(guān)重要的作用。然而，這些神經(jīng)元中的某些化學(xué)受體對化學(xué)信使 γ-氨基丁酸（GABA）的響應(yīng)就像剎車踏板一樣，會(huì)減弱這些神經(jīng)元引起的 γ 振蕩。

α1亞基在CA3區(qū)的PV+中間神經(jīng)元以及齒狀顆粒細(xì)胞層底部的類似中間神經(jīng)元中表達(dá)

Mody、John 及其團(tuán)隊(duì)確定了化合物 DDL-920 來拮抗這些受體，從而使神經(jīng)元能夠維持更強(qiáng)大的 γ 振蕩。

為了測試這是否真的會(huì)導(dǎo)致記憶和認(rèn)知能力的改善，研究人員使用了經(jīng)過基因改造以出現(xiàn)阿爾茨海默病癥狀的小鼠。

這些阿爾茨海默病模型小鼠和野生型小鼠都接受了巴恩斯迷宮（Barnes maze）的基線認(rèn)知測試——這是一個(gè)圓形平臺，周圍有視覺線索，并含有一個(gè)逃生洞。該迷宮用于測量嚙齒動(dòng)物學(xué)習(xí)和記憶逃生洞位置的能力。

在初步測試后，研究人員連續(xù)兩周每天兩次給阿爾茨海默病模型小鼠口服 DDL-920。治療后，阿爾茨海默病模型小鼠能夠以與野生型小鼠相似的速度回憶起迷宮中的逃生洞。此外，在治療的兩周期間，接受治療的小鼠沒有出現(xiàn)任何異常行為、過度活躍或其他可見的副作用。

Mody 表示，雖然該治療在小鼠中有效，但還需要進(jìn)行更多的工作來確定該治療在人類中是否安全有效。如果證明其有效，該藥物可能會(huì)對治療其他導(dǎo)致 γ 振蕩減少的疾病和健康狀況（如抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥譜系障礙）產(chǎn)生影響，Mody 說。

“我們對此非常興奮，因?yàn)檫@一新穎的治療方法和作用機(jī)制在過去從未被研究過，” Mody 說

小清蛋白中間神經(jīng)元（Parvalbumin-positive interneurons，簡稱PV中間神經(jīng)元）是一類在大腦中廣泛分布的重要神經(jīng)元，以其表達(dá)小清蛋白（Parvalbumin）為特征。這類神經(jīng)元在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的同步振蕩、信息處理以及認(rèn)知功能中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。