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新研究探明:二甲雙胍能通過(guò)多途徑,發(fā)揮抗衰老作用!

文章來(lái)源:健康界發(fā)布日期:2024-01-05瀏覽次數(shù):74

二甲雙胍(Metformin 是治療II糖尿病的一線藥物,可通過(guò)抑制肝臟葡萄糖的產(chǎn)生而發(fā)揮降糖作用。 早在1957年,二甲雙胍便被正式運(yùn)用于臨床治療糖尿??;在我國(guó)也有著超30年的臨床運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)。全球范圍內(nèi),約有1.5億人在服用二甲雙胍,可謂是目前應(yīng)用廣泛的口服降糖藥之一。 

隨著科學(xué)的不斷推進(jìn),對(duì)二甲雙胍的研究從未停止過(guò)。除了人們熟知的降糖之外,現(xiàn)階段發(fā)現(xiàn)的藥物作用已超過(guò)20種,包括:保護(hù)心血管、減少超重/肥胖、改善血脂代謝、降低部分腫瘤風(fēng)險(xiǎn)等等。 近日,來(lái)自中山大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)再一次揭示了“神藥”的新發(fā)現(xiàn)—— 二甲雙胍能夠從細(xì)胞數(shù)量、效應(yīng)功能、端粒酶含量以及基因表達(dá)等多方面抑制T細(xì)胞的衰老,從而有效預(yù)防年齡相關(guān)的疾病。 難怪醫(yī)學(xué)界的人戲稱“二甲雙胍已經(jīng)不是藥了,而是開(kāi)啟宇宙新紀(jì)元的鑰匙”!首先,研究者從中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院收集了過(guò)去6年來(lái)肺癌患者的樣本,發(fā)現(xiàn)了個(gè)有趣的現(xiàn)象:與年輕人和老年人相比,中年人(45-65歲)中罹患肺癌的比例增加。

過(guò)去六年來(lái)中山大學(xué)第一附屬醫(yī)院的肺癌患者樣本(n=4498) 事實(shí)上,這一現(xiàn)象的出現(xiàn)與衰老T細(xì)胞數(shù)量增加息息相關(guān)。代表性流式細(xì)胞術(shù)分析顯示,中年患者中CD8+衰老T細(xì)胞的數(shù)量明顯高于年輕組(<45歲)和老年組(>65歲),類似的情況也出現(xiàn)在CD4+衰老T細(xì)胞亞群中。但整體來(lái)看,CD8+衰老T細(xì)胞的比例高于CD4+T細(xì)胞。 隨著年齡的增長(zhǎng),中老年人群的胸腺會(huì)逐漸萎縮,幼稚T細(xì)胞數(shù)量減少,而記憶T細(xì)胞的數(shù)量會(huì)隨之增加。當(dāng)機(jī)體受到外界抗原攻擊時(shí),記憶T細(xì)胞會(huì)分化為效應(yīng)記憶T細(xì)胞(Tem)。其中,衰老T細(xì)胞便是源自處于T細(xì)胞分化末期的效應(yīng)T細(xì)胞(Teff)。 研究者觀察到,雖然老年組中Tem的比例高,但中年組的CD57+KLRG1+雙陽(yáng)性細(xì)胞比例依然高,即具有衰老T細(xì)胞表型的Tem細(xì)胞比例在45-65歲的人群中高 

FACS分析得到的中年人群中CD8+衰老T細(xì)胞比例情況 衰老T細(xì)胞含量的增高自然會(huì)導(dǎo)致與年齡相關(guān)的疾病發(fā)生,尤其是腫瘤。如果能找到某種藥物可以調(diào)節(jié)T細(xì)胞的衰老,是不是就能夠有效地降低與年齡相關(guān)的疾病風(fēng)險(xiǎn)呢? 于是,研究者想到了“神藥”二甲雙胍!考慮到二甲雙胍在抗腫瘤和抗衰老方面起著重要作用,研究者進(jìn)一步開(kāi)展了體外研究,采用不同濃度的二甲雙胍(包括0mM、5mM10mM20mM)對(duì)中年組中提取到的外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)進(jìn)行治療,以探究了其對(duì)于衰老T細(xì)胞的影響。 結(jié)果顯示,5mM二甲雙胍治療對(duì)衰老T細(xì)胞幾乎沒(méi)有影響;但當(dāng)濃度升高到10mM時(shí),衰老T細(xì)胞的數(shù)量減少,從占比47.29%降低到了34.3%,即抑制率達(dá)到了27.5%而當(dāng)再次升高濃度到20mM時(shí),CD8+衰老T細(xì)胞的含量也出現(xiàn)了下降,抑制率升高至39.4%。 總結(jié)來(lái)說(shuō),二甲雙胍的治療能夠有效減少中年人群中衰老T細(xì)胞的含量。

二甲雙胍治療后中年組CD8+衰老T細(xì)胞的數(shù)量減少 事實(shí)上,二甲雙胍對(duì)于衰老T細(xì)胞的影響,主要作用于衰老相關(guān)分泌表型(SASP。衰老T細(xì)胞分泌出的SASP可能會(huì)對(duì)鄰近的健康細(xì)胞造成損害,甚至誘導(dǎo)衰老的發(fā)生。 比如,IFN-γ便屬于SASP的范疇,在衰老T細(xì)胞中高度表達(dá)。但當(dāng)研究者進(jìn)一步使用20mM的二甲雙胍治療中年組PBMC,持續(xù)24小時(shí)后發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,二甲雙胍治療明顯抑制了衰老T細(xì)胞中IFN-γ的分泌。 促炎細(xì)胞因子IL-6是存在于各類衰老細(xì)胞中的SASP因子之一,主要由先天性免疫細(xì)胞分泌,包括單核細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞。分析中年組外周血CD3陰性細(xì)胞后發(fā)現(xiàn),二甲雙胍治療能夠有效抑制IL-6的分泌比例,甚至降低了CD3-細(xì)胞的IL-6表達(dá)水平。類似的情況也發(fā)生在T細(xì)胞中,即二甲雙胍治療同樣減少了T細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生。

二甲雙胍抑制CD3陰性細(xì)胞中IL-6的產(chǎn)生 當(dāng)然,二甲雙胍對(duì)于衰老T細(xì)胞的影響不只于上述兩點(diǎn),而是多方面的。 研究者觀察到,在二甲雙胍的治療下,CD8+衰老T細(xì)胞分泌出的腫瘤壞死因子α(TNF-α)呈現(xiàn)增加的趨勢(shì)。TNF-α是一種有效的促炎細(xì)胞因子,在免疫系統(tǒng)、炎癥和宿主防御的維持和平衡中發(fā)揮著重要作用。 此外,二甲雙胍還能增加端粒酶濃度,從對(duì)照組的0.71ng/ml升高至1.33ng/ml。端粒酶是一種具有逆轉(zhuǎn)錄活性的酶,負(fù)責(zé)合成端粒DNA并保持端粒長(zhǎng)度,在保持染色體穩(wěn)定性方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。隨著T細(xì)胞的老化,端粒縮短,端粒酶活性下降,導(dǎo)致其喪失增殖能力;但使用二甲雙胍治療后,端粒酶的濃度有所升高,也就意味著抗衰老的可能。 免疫衰老的特點(diǎn),除了老年T細(xì)胞增加外,另一個(gè)點(diǎn)為“具有干細(xì)胞性的幼稚T細(xì)胞的減少”。更有意思的是,二甲雙胍的治療甚至能夠增加未分化T細(xì)胞的數(shù)量。

二甲雙胍增加了端粒酶濃度和未分化的T細(xì)胞 研究者的探究不局限于表面,而深入挖掘到了基因?qū)用妗?duì)PBMC進(jìn)行RNA測(cè)序后發(fā)現(xiàn),二甲雙胍治療組與對(duì)照組之間存在26,089個(gè)差異表達(dá)基因(DEGs)。 與對(duì)照組相比,二甲雙胍治療組中與SA-β-Gal相關(guān)的基因GLB1明顯減少,DNA損傷相關(guān)基因(包括CDKN1A、CHEK2、E2F2等)出現(xiàn)了明顯下調(diào)。 相反,二甲雙胍促進(jìn)了細(xì)胞周期蛋白相關(guān)基因CCNG1CCND2的表達(dá)。同時(shí),與干性相關(guān)的TCF7、SELL、CD28CD27基因表達(dá)的增加,也解釋了“為什么未分化T細(xì)胞的數(shù)量有所升高”。 也就是說(shuō),二甲雙胍之所以能發(fā)揮抗衰老的作用,還得追溯到本質(zhì)的基因表達(dá)改變。

與二甲雙胍治療相關(guān)的基因表達(dá)的RNA-seq分析 綜上所述,T細(xì)胞衰老會(huì)導(dǎo)致免疫功能失調(diào)和衰老相關(guān)疾病的發(fā)生,而本研究提出了二甲雙胍治療對(duì)衰老T細(xì)胞具有抗衰老作用的有力證據(jù)——二甲雙胍能夠減少衰老T細(xì)胞的數(shù)量、減少SASP的產(chǎn)生、促進(jìn)端粒酶的增加以及升高未分化T細(xì)胞的數(shù)量,從而發(fā)揮抗衰老的作用