部分緩解率達(dá)72%！TCR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療中療效驚艷

癌癥是世界范圍內(nèi)的主要疾病負(fù)擔(dān)，對社會產(chǎn)生重大影響。在經(jīng)歷了幾十年令人失望的結(jié)果之后，免疫療法的潮流終于改變了，并已成為許多癌癥的臨床驗證治療方法。

近年來，腫瘤免疫治療受到高度關(guān)注。CAR-T細(xì)胞療法被大家熟知，但是因為CAR-T具有細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）和免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）兩個毒性，限制了CAR-T療法在實體腫瘤中的發(fā)展，所以目前CAR-T療法主要應(yīng)用于血液系統(tǒng)腫瘤。

而T細(xì)胞受體工程化T細(xì)胞療法(TCR-T)治療不受靶細(xì)胞表面抗原表達(dá)的限制，是一種潛在的腫瘤細(xì)胞免疫治療方法?？蓮V泛用于治療包括實體瘤在內(nèi)的多種惡性腫瘤細(xì)胞，在腫瘤治療方面也顯示出巨大的潛力。

一名71歲女性患者在胰腺炎和膽道狹窄反復(fù)發(fā)作后，于67歲時被診斷為胰腺頭部腺癌，并在2019年在肺右下葉的一個擴(kuò)大的結(jié)節(jié)中進(jìn)行細(xì)針穿刺，發(fā)現(xiàn)了肺轉(zhuǎn)移的存在。

2020年，患者參加了匹茲堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心腫瘤浸潤性淋巴細(xì)胞治療的臨床試驗，但6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移瘤生長。

2021年6月患者接受了自體外周血T細(xì)胞治療?；颊呓邮?/span>16.2×109自體T細(xì)胞單次輸注，其中85%為CD8+T細(xì)胞，15%為CD4+T細(xì)胞（圖A左）。大約91.5%的輸注產(chǎn)物（14.8×109個細(xì)胞）表達(dá)KRAS G12D反應(yīng)性TCR（圖A中）。在轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞中，約29%表達(dá)靶向9個氨基酸長的KRAS G12D肽的9mer TCR，約71%表達(dá)靶向10個氨基酸長的KRAS G12D肽的10mer TCR。輸液產(chǎn)物對突變型KRAS G12D具有高度特異性，轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞在體外用表達(dá)突變型KRAS G12肽或RNA的自體抗原呈遞細(xì)胞刺激時分泌高水平的效應(yīng)細(xì)胞因子，如干擾素-γ和腫瘤壞死因子（TNF）。

患者于第11天出院，作為門診患者接受骨髓生長因子和血液制品支持。細(xì)胞輸注后第21天中性粒細(xì)胞計數(shù)恢復(fù)，第28天血小板恢復(fù)。在細(xì)胞輸注1個月后的第一次臨床隨訪中，通過計算機(jī)斷層掃描觀察到患者的轉(zhuǎn)移性肺病變消退，根據(jù)實體腫瘤反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)1.1版，總體客觀部分緩解62%。在細(xì)胞移植后6個月的新隨訪中，腫瘤仍在繼續(xù)消退，根據(jù)1.1版RECIST，總體部分緩解率為72%。

此次移植的T細(xì)胞約占細(xì)胞移植后1個月循環(huán)中所有T細(xì)胞的13%，3個月時占所有T細(xì)胞的3.3%，6個月時占所有T細(xì)胞的2.4%;在6個月的轉(zhuǎn)導(dǎo)t細(xì)胞群中，34%為9mer TCR細(xì)胞，66%為10mer TCR細(xì)胞。TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)的T細(xì)胞在細(xì)胞轉(zhuǎn)移后大約3個月在外周血中持續(xù)存在，在KRAS G12D突變肽的體外刺激下能夠產(chǎn)生效應(yīng)細(xì)胞因子干擾素-γ和TNF。

研究顯示，KRAS突變在腫瘤中很常見，其中，G12D是KRAS中較為常見的突變，屬于單個氨基酸突變，可見于胰腺導(dǎo)管腺癌等多種癌癥。

而TCR-T細(xì)胞療法為胰腺癌患者提供了一種新型細(xì)胞免疫治療方法，經(jīng)過基因工程改造的自體T細(xì)胞，能夠克隆表達(dá)兩種異體HLA-C限制性TCR，可嘗試治療攜帶KRAS G12D突變的胰腺癌患者。

TCR-T在黑色素瘤和滑膜肉瘤的試驗中也是潛力滿滿

2011年，研究人員報告了一項臨床試驗的結(jié)果：18例NY-ESO-1滑膜細(xì)胞肉瘤患者中有11例(61%)和20例NY-ESO-1黑色素瘤患者中有11例(55%)接受了NY-ESO-1反應(yīng)性TCR轉(zhuǎn)導(dǎo)的自體T細(xì)胞，表現(xiàn)出客觀的臨床反應(yīng)?；ぜ?xì)胞肉瘤患者的3年和5年的總生存率分別為38%和14%，而黑色素瘤患者的相應(yīng)生存率為33%。

試驗中，兩例滑膜細(xì)胞肉瘤患者有持續(xù)的臨床反應(yīng):患者1表現(xiàn)出多個肺轉(zhuǎn)移幾乎完全消退，以及大盆腔骨病變的實質(zhì)性消退，均在治療后持續(xù)了近四年，患者2表現(xiàn)出所有轉(zhuǎn)移病灶完全消退，包括多個肺轉(zhuǎn)移在治療后維持了一年多。

2023年6月5日SCG細(xì)胞治療有限公司(SCG)在法國巴黎舉行的國際細(xì)胞與基因治療學(xué)會(ISCT)會議上，展示了其的自體HBsAg特異性T細(xì)胞受體工程T細(xì)胞(TCR-T)療法——SCG101的新突破性數(shù)據(jù)。SCG101顯示出的抗腫瘤活性，單劑量SCG101單藥治療后，每mRECIST腫瘤減少74.5%。數(shù)據(jù)截止時，腫瘤反應(yīng)持續(xù)時間為6.9個月。治療前和治療后的活檢顯示肝臟中HBsAg+肝細(xì)胞。血清HBsAg從基線時的557.96 IU/mL降至第7天的1.3 IU/mL，在SCG101輸注后的第28天進(jìn)一步降至0.08 IU/mL (3.83log降低)

肝細(xì)胞癌(HCC)的死亡率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢，但晚期HCC的全身治療效果并不理想。在一項針對HBV陽性HCC患者的I期臨床試驗中，8名患者接受了 TCR-T細(xì)胞輸注治療。在這項試驗中，一名患者部分緩解（PR）持續(xù)了30個月，而三名患者在接受TCR-T細(xì)胞輸血后血清趨化因子水平均升高。在首針對HCC患者的ADP-A2AFP TCR-T細(xì)胞臨床試驗中，9例患者接受TCR-T細(xì)胞治療，1例患者連續(xù)6個月達(dá)到完全緩解（CR）。本試驗結(jié)果提示靶向AFP TCR-T細(xì)胞可能是治療HCC的另一種有效策略。

多項臨床研究證明了TCR-T在實體腫瘤治療中的潛力。免疫管家希望TCR-T細(xì)胞療法能夠在科研人員的不斷研究下，為更多的腫瘤患者帶來好消息。