基因檢測(cè)：為罕見病診療找線索
文章來(lái)源：健康報(bào)發(fā)布日期：2023-08-15瀏覽次數(shù)：60 80%的罕見病患者存在基因突變的問(wèn)題。如今，基因檢測(cè)技術(shù)突飛猛進(jìn)，從高通量測(cè)序到全基因組測(cè)序，檢測(cè)數(shù)據(jù)越來(lái)越詳盡，如何通過(guò)基因檢測(cè)為罕見病診療提供更多線索？近日，中國(guó)罕見病聯(lián)盟、北京罕見病診療與保障學(xué)會(huì)等聯(lián)合在京舉辦論壇，業(yè)內(nèi)人士就醫(yī)學(xué)基因組相關(guān)話題進(jìn)行了探討、交流。 驚心動(dòng)魄的案例 “新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房里的工作是與時(shí)間賽跑的戰(zhàn)斗，全基因組測(cè)序技術(shù)如果能夠快速明確遺傳病因，將極大滿足新生兒危重癥救治需求，這需要大量數(shù)據(jù)分析和強(qiáng)有力的支撐平臺(tái)?！睆?fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院副院長(zhǎng)、國(guó)家兒童醫(yī)學(xué)中心周文浩教授介紹了一個(gè)驚心動(dòng)魄的救治案例。 不久前，一名出生5小時(shí)的男孩被收入復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房。孩子早產(chǎn)，出現(xiàn)全身水腫、心功能不全、呼吸窘迫綜合征、低血糖、動(dòng)脈導(dǎo)管未閉、房間隔缺損、心律失常等一系列問(wèn)題。醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)全力救治，但是4天時(shí)間過(guò)去，男孩的臨床癥狀持續(xù)加重。 孩子的病因會(huì)不會(huì)與遺傳相關(guān)？為了盡早揭開謎底，在獲得患兒家長(zhǎng)知情同意后，醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)在孩子入院后的第4天14時(shí)，啟動(dòng)極速全基因組測(cè)序流程，第5天13時(shí)30分完成測(cè)序。結(jié)果顯示，孩子的HRAS基因存在1個(gè)新發(fā)雜合致病變異，確診為Costello綜合征。 Costello綜合征是一種罕見的多系統(tǒng)受累疾病，胎兒期表現(xiàn)為羊水過(guò)多、易早產(chǎn)，患兒出生后存在低血糖、喂養(yǎng)困難、營(yíng)養(yǎng)不良、心臟畸形、特殊面容等癥狀。找到了病因，醫(yī)護(hù)團(tuán)隊(duì)對(duì)應(yīng)救治，孩子順利獲救。 “患危重癥遺傳疾病的新生兒往往疾病表現(xiàn)不典型，但是進(jìn)展迅速、后果嚴(yán)重。過(guò)去基因檢測(cè)需要3～5天，現(xiàn)在可以縮短到24小時(shí)之內(nèi)，同時(shí)分子診斷結(jié)果更準(zhǔn)確，變異基因篩選比例達(dá)到99.97%以上，可第一時(shí)間為臨床決策提供參考?！敝芪暮平榻B，目前，24小時(shí)內(nèi)全基因組測(cè)序在產(chǎn)前階段也可以運(yùn)用，通過(guò)超聲、酶學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、多組學(xué)融合，提供及時(shí)、精的產(chǎn)前診斷，能夠給母體和胎兒的臨床治療和干預(yù)提供寶貴的窗口期，極大提升治療的成功率。 周文浩表示，高效開展全基因組測(cè)序的前提是，臨床醫(yī)生對(duì)患者情況有清晰的判斷，同時(shí)要有高效的信息分析系統(tǒng)，以便樣本送到實(shí)驗(yàn)室后能快速得到高標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)據(jù)。 不斷提高診斷率 罕見病病種繁多，病例數(shù)據(jù)來(lái)自真實(shí)世界復(fù)雜多樣的臨床場(chǎng)景，信息采集周期長(zhǎng)，數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化規(guī)范化難度很大。從2018年起，北京協(xié)和醫(yī)院牽頭建設(shè)中國(guó)國(guó)家罕見病注冊(cè)系統(tǒng)。目前該系統(tǒng)已覆蓋28個(gè)?。▍^(qū)、市），涉及超過(guò)166種罕見病，登記病例6萬(wàn)余例，建立超過(guò)200個(gè)臨床研究隊(duì)列。 北京協(xié)和醫(yī)院骨科副主任醫(yī)師吳南長(zhǎng)期研究脊柱側(cè)彎。對(duì)于這種疾病來(lái)說(shuō)，遺傳學(xué)分析非常重要，有助于找到致病的突變基因，為治療提供重要線索。 “十幾年前，在中國(guó)工程院院士邱貴興、北京協(xié)和醫(yī)院骨科主任仉建國(guó)教授的帶領(lǐng)下，建立了國(guó)際多中心協(xié)作組，臨床醫(yī)生、基礎(chǔ)研究者、信息學(xué)和生物學(xué)等領(lǐng)域的專家，共同開展脊柱畸形相關(guān)遺傳學(xué)分析，希望不斷提高這種疾病的診斷率?！眳悄辖榻B，“這幾年，我們依托注冊(cè)系統(tǒng)，構(gòu)建起多模態(tài)數(shù)據(jù)庫(kù)的人工智能輔助遺傳分析及應(yīng)用體系，已經(jīng)管理了數(shù)萬(wàn)例病例?！?/span>
吳南點(diǎn)擊鼠標(biāo)，打開一名10歲脊柱側(cè)凸男孩的信息，數(shù)據(jù)庫(kù)里有病案管理、樣本管理、生物信息管理、數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)等模塊。吳南在“疾病表型”的搜索欄里輸入“語(yǔ)言發(fā)育障礙”等完整表型信息，數(shù)據(jù)系統(tǒng)自動(dòng)出現(xiàn)可能與疾病相關(guān)的陽(yáng)性基因的排序。
“排名前20位的基因是致病概率大的。數(shù)據(jù)庫(kù)會(huì)根據(jù)國(guó)際新的研究信息進(jìn)行實(shí)時(shí)更新，所以這些陽(yáng)性基因的排序會(huì)不斷優(yōu)化，幫助醫(yī)生提高解讀效率。”吳南介紹，要實(shí)現(xiàn)這些功能，一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)是臨床資料留取要標(biāo)準(zhǔn)化、全面，如要有患者的大體照、術(shù)中照片、臨床數(shù)據(jù)、基因組學(xué)信息、蛋白質(zhì)組學(xué)信息、干預(yù)之后的效果等。只有如此，臨床信息才能被信息系統(tǒng)準(zhǔn)確識(shí)別、存儲(chǔ)。
近幾年，吳南團(tuán)隊(duì)在脊柱畸形和基因突變之間找到了不少聯(lián)系。2015年，該團(tuán)隊(duì)研究發(fā)現(xiàn)了基因TBX6，8.6%～10.6%的脊柱畸形與它相關(guān)；2019年，在小鼠實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步開展多中心研究，回顧中國(guó)、日本、高加索和西班牙等地的患者數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)攜帶TBX6基因突變患者的病變都會(huì)出現(xiàn)在脊柱下端。2020年，該團(tuán)隊(duì)深入分析一位患者的情況，發(fā)現(xiàn)當(dāng)這個(gè)基因突變劣性越強(qiáng)，脊柱畸形的程度越深。隨后，該團(tuán)隊(duì)與復(fù)旦大學(xué)張峰教授團(tuán)隊(duì)合作開展研究，發(fā)現(xiàn)這個(gè)基因低表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脊柱下端病變，高表達(dá)則會(huì)導(dǎo)致頸椎問(wèn)題。
“我們現(xiàn)在可以明確，10歲以前發(fā)病的患兒，20%可以通過(guò)基因測(cè)序來(lái)進(jìn)行診斷，可以改變疾病臨床管理的流程?！眳悄险f(shuō)。
助力早診早治
如何從基因檢測(cè)中更精地找到更多線索，篩選出更多可能致病的陽(yáng)性基因，是各方關(guān)心的問(wèn)題?；颊呦Ｍ苡懈鞔_的檢測(cè)目標(biāo)，從而減少檢測(cè)的基因數(shù)量，減少花銷；臨床醫(yī)生期待基因數(shù)據(jù)的解讀和判斷更高效，從而給臨床工作提供更多思路。
有業(yè)內(nèi)人士表示，近幾年，測(cè)序技術(shù)效率大幅提高，成本也在明顯降低，但測(cè)序后的數(shù)據(jù)處理、存儲(chǔ)和管理的成本越來(lái)越高，精確檢測(cè)是重要研發(fā)趨勢(shì)。
上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬國(guó)際和平婦幼保健院副院長(zhǎng)王劍認(rèn)為，提高全基因組測(cè)序的陽(yáng)性率，實(shí)現(xiàn)對(duì)變異類型精分類，需要不斷積累數(shù)據(jù)，提高硬件設(shè)備運(yùn)算能力?！搬t(yī)生要熟悉遺傳病臨床表型，熟悉各類基因與其致病機(jī)理，與數(shù)據(jù)信息等專業(yè)人員合作，提高數(shù)據(jù)解讀的準(zhǔn)確性。特別是，要進(jìn)一步明確基因與疾病的關(guān)系是因果關(guān)系，還是只是相關(guān)聯(lián)?！蓖鮿?qiáng)調(diào)。
在此次論壇上，加拿大多倫多兒童醫(yī)院的克里斯汀·馬歇爾博士表示，與常規(guī)檢測(cè)相比，全基因組測(cè)序具有更高的診斷率，希望各國(guó)加強(qiáng)合作，共同應(yīng)對(duì)罕見病領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)。
中國(guó)罕見病聯(lián)盟執(zhí)行理事長(zhǎng)李林康表示，為完善醫(yī)學(xué)基因組學(xué)行業(yè)規(guī)范、推動(dòng)學(xué)科發(fā)展，中國(guó)罕見病聯(lián)盟聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會(huì)罕見病分會(huì)，為基因組學(xué)領(lǐng)域國(guó)內(nèi)外學(xué)者搭建了交流平臺(tái)。
“全基因組測(cè)序技術(shù)的發(fā)展，能夠充分助力罕見疑難疾病的診斷，但目前行業(yè)仍缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和可供參考的專業(yè)指南，機(jī)構(gòu)進(jìn)行基因檢測(cè)、出具報(bào)告的規(guī)范性和互通性有待提高。”北京協(xié)和醫(yī)院院長(zhǎng)張抒揚(yáng)表示，希望在中國(guó)罕見病聯(lián)盟、北京協(xié)和醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的推動(dòng)下，加強(qiáng)國(guó)內(nèi)外的交流、研討，推動(dòng)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范的建立，推動(dòng)醫(yī)學(xué)基因組學(xué)技術(shù)助力罕見病的早診早治。 
